De bloed-hersenbarrière (BBB) is een van de meest cruciale verdedigingssystemen van het lichaam en fungeert als een poortwachter die de hersenen beschermt tegen schadelijke stoffen, terwijl essentiële voedingsstoffen worden doorgelaten. Hoe werkt de bloed-hersenbarrière en waarom is deze belangrijk voor gezondheid en ziekte? In dit artikel onderzoeken we de structuur en functie van de BBB, belichten we de permeabiliteit en bespreken we de uitdagingen waarmee onderzoekers worden geconfronteerd bij het bestuderen ervan.
In de afgelopen jaren hebben vooruitgang in microfluidics en de opkomst van 3D-celkweek het BBB-onderzoek getransformeerd. Er zijn innovatieve tools ontstaan, zoals BBB-on-a-chip, die onderzoekers diepere inzichten geven in het gedrag en de kwetsbaarheden van de BBB.
Wat is de bloed-hersenbarrière?
De bloed-hersenbarrière (BBB) is een natuurlijke beschermende laag van cellen en capillairen die een selectief permeabele barrière vormt tussen het interstitium van de hersenen en de bloedbaan. Deze reguleert de verplaatsing van moleculen tussen het bloed en de hersenen, waarbij zorgvuldig wordt geselecteerd welke moleculen de ene of de andere kant op mogen. Zo beschermt de BBB de hersenen tegen toxische verbindingen in de bloedbaan en filtert deze omgekeerd ook schadelijke moleculen uit de hersenen die de bloedbaan zouden kunnen bereiken. Bovendien zorgt deze beschermende barrière voor een juiste aanvoer van voedingsstoffen naar de hersenen door moleculen zoals zuurstof en glucose door te laten naar het hersenweefsel.
[Figuur 1] Schematische tekening van de bloed-hersenbarrière.
Bron: Definitie van de bloed-hersenbarrière BioNinja. [Gemaakt door auteur op BioRender]
De structuur van de BBB ontleed
De biologische componenten van de BBB, ontdekt in het begin van de 20e eeuw door experimenten onder leiding van Paul Ehrlich en vervolgens Edwin Goldman, zijn in de afgelopen eeuw geïdentificeerd. De BBB is samengesteld uit verschillende celtypes en junctionele complexen die de permeabiliteit waarborgen en een stabiel milieu handhaven.
Endotheelcellen (EC's) bekleden de cerebrale bloedvaten. Ze vertonen een ander fenotype dan perifere endotheelcellen, zowel in morfologie als functie. Ze hebben een afgeplatte vorm en zijn met elkaar verbonden door tight junctions en adherens junctions.
Deze juncties sluiten de ruimtes tussen cellen af, waardoor de flux van moleculen door deze laag wordt belemmerd. Tight junctions zijn dus een cruciaal element voor de permeabiliteitseigenschap van de BBB. Een van de verschillen met perifere endotheelcellen is dat cerebrale EC's geen fenestraties vertonen, oftewel kleine poriën die betrokken zijn bij filtratie, wat de uitwisseling van moleculen tussen het bloed en de hersenen beperkt. Bovendien gaat de verhoogde hoeveelheid mitochondriën in deze cellen gepaard met een verhoogde energiebehoefte voor het transport van stoffen.
Pericyten omringen de endotheelcellen, delen een basaal membraan en communiceren nauw met hen. Beide celtypes communiceren via uitgescheiden signaalfactoren. Pericyten hebben met name invloed op het aantal tight junctions en de polarisatie van astrocyt.
Ze vertonen een belangrijke fagocytische activiteit die helpt bij het opruimen van toxische verbindingen. Pericyten zijn zodoende betrokken bij het handhaven en moduleren van de BBB, en reguleren tevens processen zoals de cerebrale doorbloeding, neuro-inflammatie en vasculaire ontwikkeling.
Astrocyt, stervormige gliacellen waarvan de celuitlopers, voetjes genaamd, de endotheelcellen en bloedvaten omringen. Ze faciliteren de migratie van ontwikkelende neuronen en fungeren als buffers voor kaliumionen (K+) en neurotransmitters.
Ze dragen bij aan de regulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) door middel van dynamische signalering voor afvalverwerking, modulatie van de bloedstroom, neuro-immuunregulatie en andere processen. Hun exacte rol in de BBB wordt echter nog steeds onderzocht.
De Tight Junctions (TJs) zijn eiwitcomplexen die aangrenzende cellen verbinden en de intercellulaire ruimte afsluiten, waardoor lekkage van opgeloste stoffen, ionen en water wordt voorkomen. Die in de bloed-hersenbarrière (BBB) bevinden zich 50 tot 100 keer dichter op elkaar dan in perifere capillairen, wat bijdraagt aan een beperkt transport van moleculen.
Het Basaal Membraan (BM), bestaande uit extracellulaire matrix tussen alle hierboven beschreven celtypen, zorgt voor structurele ondersteuning en draagt tevens bij aan de barrièrefunctie van de BBB.
[Figuur 2] Schematische weergave van een dwarsdoorsnede van de bloed-hersenbarrière ter illustratie van de cellulaire structuren.
Bron: Alahmari A. Blood-Brain Barrier Overview: Structural and Functional Correlation. Neural Plasticity. 2021;2021:6564585. Gepubliceerd op 6 dec. 2021. doi:10.1155/2021/6564585 [Gemaakt door de auteur op BioRender]
De interacties tussen deze verschillende celtypen, samen met efficiënte juncties en de meerlagige structuur, zorgen ervoor dat de hersenen worden beschermd tegen schadelijke stoffen.
Hoe functioneert de bloed-hersenbarrière?
Er zijn verschillende transportprocessen binnen de BBB aanwezig om de doorgang van diverse typen moleculen door de barrière te reguleren.
- Kleine in water oplosbare moleculen kunnen passeren via het paracellulaire gebied [Figuur 3 – (A)], dat zich tussen twee naburige endotheelcellen bevindt. Dit proces wordt beïnvloed door veranderingen in TJs die in dit specifieke gebied aanwezig zijn.
- Transcellulair passief transport over de endotheelcel is het proces dat betrokken is bij het transport van lipide-oplosbare moleculen [Figuur 3 – (B)], waaronder bijvoorbeeld zuurstof en kooldioxide. Dit type transport is niet van toepassing op alle soorten moleculen; ook grootte en polariteit spelen een belangrijke rol. De passage van deze moleculen vindt plaats via de tijdelijke vorming van poriën van een eindige grootte, waardoor grotere moleculen worden tegengehouden. Andere belangrijke parameters zijn het polair oppervlak en het aantal waterstofbindingen (H-bindingen) van de moleculen. Wanneer een molecuul meer dan 8 H-bindingen vertoont, is de waarschijnlijkheid dat het de endotheellaag via passieve diffusie passeert sterk verminderd.
- Andere essentiële voedingsstoffen, zoals glucose of aminozuren, kunnen de BBB passeren via een carrier-gemedieerd transportproces [Figuur 3 – (C)]. Deze moleculen worden door de barrière getransporteerd dankzij transporteiwitten in de hersencapillairen. Geneesmiddelen kunnen deze transporters eveneens gebruiken om de hersenen te bereiken, mits ze over de juiste structurele bindingskenmerken beschikken die aansluiten bij de transporter.
- De aanwezigheid van celoppervlaktereceptoren maakt een ander proces mogelijk, genaamd receptorgemedieerde transcytose (RMT), dat met name wordt gebruikt voor het transport van moleculen met een hoog molecuulgewicht [Figuur 3 – (D)]. Bij dit proces bindt het molecuul aan de receptor en vormt samen een complex dat endocytose in de endotheelcel teweegbrengt. Dit cluster wordt vervolgens aan de tegenovergestelde kant van de cel geëxocytoseerd om de hersenen te bereiken, waar het molecuul zich van de receptor dissocieert. RMT is een veelgebruikt proces om geneesmiddelen naar de hersenen te transporteren.
- Het transport van macromoleculen kan eveneens plaatsvinden via adsorptiegemedieerde transcytose (AMT) [Figuur 3 – (E)], wat gebaseerd is op de elektrostatische interacties die voortkomen uit de wisselwerking tussen negatief geladen domeinen op het celmembraan en positief geladen transporters.
Andere natuurlijke transportprocessen die in de BBB worden waargenomen, worden onderzocht als strategieën om geneesmiddelen naar de hersenen te brengen. Ze benutten de permeabiliteit van de BBB voor bepaalde cellen, zoals leucocyten of immuuncellen, om geneesmiddelen dichter bij de hersenen te brengen [Figuur 3 – (F)]. Het gebruik van nanocarriers om geneesmiddelen over de BBB te transporteren wordt eveneens bestudeerd, maar vereist nog nauwgezette analyse en onderzoek om te waarborgen dat de integriteit van de BBB en de hersenen behouden blijft.
[Figuur 3] Schematische weergave van de endotheelcellen die de bloed-hersenbarrière vormen en hun associaties met de perivasculaire voetjes van astrocyten, inclusief de transporrtroutes door de BBB.
Bron: Alahmari A. Blood-Brain Barrier Overview: Structural and Functional Correlation. Neural Plasticity. 2021;2021:6564585. Gepubliceerd op 6 dec. 2021. doi:10.1155/2021/6564585
[Gemaakt door de auteur op BioRender; Gebaseerd op informatie in:
Chen Y., Liu L. Modern methods for delivery of drugs across the blood-brain barrier. Advanced Drug Delivery Reviews. 2012;64(7):640–665. doi:10.1016/j.addr.2011.11.010]
BBB-permeabiliteit: Wat komt erdoor en wat wordt er tegengehouden?
De volgende lijst is niet exhaustief, maar vat de belangrijkste families van moleculen samen die de BBB al dan niet kunnen passeren.
| ✅ | ❌ |
|---|---|
| CO₂ | Toxinen |
| Water | Eiwitten |
| Zuurstof | Antilichamen |
| Glucose | Grote, polaire moleculen |
| Kleine, in vet oplosbare moleculen | Hydrofiele moleculen |
| Sommige hormonen | Dopamine |
| THC | Serotonine |
| Nicotine | Bepaalde antibiotica |
| Sommige infecties | De meeste infecties |
| Sommige neurologische geneesmiddelen | De meeste geneesmiddelen |
| Alcohol |
Logisch en gelukkig kunnen voedingsstoffen, die essentieel zijn voor de hersenfunctie, de BBB gemakkelijk passeren om te zorgen voor een adequate toevoer van zuurstof, water of glucose.
Veranderingen in de BBB – Wat u moet weten
Vanwege de vitale barrièrefunctie is het behoud van de integriteit en structuur van de BBB cruciaal. Helaas worden deze parameters bij bepaalde aandoeningen en ziekten aangetast.
Omgevingsfactoren
De BBB is gevoelig voor omgevingsfactoren die de structuur en functie ervan kunnen beïnvloeden. Een van deze factoren is een verhoogde lichaamstemperatuur, hyperthermie genaamd, waarvan is waargenomen dat deze samenhangt met een verandering in de doorlaatbaarheid van de BBB. Een afname van de zuurstoftoevoer, resulterend in hypoxie, hangt eveneens sterk samen met de afbraak van de BBB, wat leidt tot verhoogde oxidatieve stress en permeabiliteit. Zoals eerder vermeld, heeft de passage van bepaalde psychoactieve moleculen, zoals nicotine of alcohol, een negatieve invloed op de BBB en kan dit leiden tot neurotoxiciteit.
Natuurlijke degeneratie
De functionele componenten van de BBB kunnen op natuurlijke wijze veranderingen en degradatie ondergaan als onderdeel van het verouderingsproces. Dit kan nog worden versterkt door de aanwezigheid van ontstekingen. De verandering van de BBB wordt vaak gekenmerkt door een degradatie of krimp van endotheelcellen, verandering van de tight junction-proteïnen die cellen verbinden, en gewijzigde transportmechanismen, die tezamen een grote invloed hebben op de permeabiliteit van de BBB.
Neurodegeneratieve aandoeningen
Deze natuurlijke processen kunnen verder worden versterkt bij neurodegeneratieve aandoeningen, zoals de ziekte van Alzheimer (AD), de ziekte van Parkinson (PD), multiple sclerose (MS), amyotrofische laterale sclerose (ALS) of de ziekte van Huntington (HD), waarbij afbraak van de BBB is waargenomen. Naast deze constatering blijft de identificatie van de oorzaken van deze degradatieprocessen grotendeels onbekend. Het is derhalve moeilijk te bepalen of de verandering van de BBB een oorzaak, een gevolg, of beide is van de gerelateerde neurologische pathologie.
Effecten van de ziekte van Alzheimer op de bloed-hersenbarrière: verhoogde permeabiliteit, opbouw van bèta-amyloïd, ontstekingen, tau-aggregatie en neuronale celsterfte.
Bron: López-Ornelas A, Jiménez A, Pérez-Sánchez G, et al. The Impairment of Blood-Brain Barrier in Alzheimer's Disease: Challenges and Opportunities with Stem Cells. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(17):10136. Gepubliceerd op 4 sep. 2022. doi:10.3390/ijms231710136
[Gemaakt door de auteur op BioRender]
Deze aandoeningen gaan niet alleen gepaard met een verminderde werking van de bloed-hersenbarrière, maar impliceren ook veranderde processen in de hersenen die bijdragen aan de ontwikkeling van de ziekte. De BBB speelt hier dus een nog belangrijkere rol, aangezien het noodzakelijk is om behandelingsopties te vinden die de BBB kunnen passeren en de hersenen kunnen bereiken.
Microfluidics gebruiken om de bloed-hersenbarrière te modelleren
De complexe structuur, locatie en interacties van de BBB maken het moeilijk te bestuderen. De ontwikkeling van 3D-kweekmodellen en organ-on-a-chip-platforms heeft een mate van complexiteit toegevoegd aan klassieke in vitro-modellen voor meer fysiologische modellen van organen, waaronder de BBB.
Referenties
- Wu, D., Chen, Q., Chen, X. et al. The blood–brain barrier: Structure, regulation and drug delivery. Signal Transduction and Target Therapy. 2023;8(1):217. Gepubliceerd op 25 mei 2023. doi:10.1038/s41392-023-01481-w
- Neumaier F, Zlatopolskiy BD, Neumaier B. Drug Penetration into the Central Nervous System: Pharmacokinetic Concepts and In Vitro Model Systems. Pharmaceutics. 2021 Sep 23;13(10):1542. doi: 10.3390/pharmaceutics13101542
- Alahmari A. Blood-Brain Barrier Overview: Structural and Functional Correlation. Neural Plasticity. 2021;2021:6564585. Published 2021 Dec 6. doi:10.1155/2021/6564585
- Pimentel E, Sivalingam K, Doke M, Samikkannu T. Effects of Drugs of Abuse on the Blood-Brain Barrier: A Brief Overview. Frontiers in Neuroscience. 2020 May 21;14:513. doi: 10.3389/fnins.2020.00513
- Evans T. How Pathogens Penetrate the Blood-Brain Barrier. American Society for Microbiology. 2020.
- Zhao P, Zhang N, An Z. Engineering antibody and protein therapeutics to cross the blood-brain barrier. Antibody Therapeutics. 2022 Nov 9;5(4):311-331. doi: 10.1093/abt/tbac028
- Knox EG, Aburto MR, Clarke G, Cryan JF, O’Driscoll CM. The blood-brain barrier in aging and neurodegeneration. Molecular Psychiatry. 2022;27(6):2659-2673. doi:10.1038/s41380-022-01511-z
- López-Ornelas A, Jiménez A, Pérez-Sánchez G, et al. The Impairment of Blood-Brain Barrier in Alzheimer’s Disease: Challenges and Opportunities with Stem Cells. Int. Journal of Molecular Sciences. 2022;23(17):10136. Published 2022 Sep 4. doi:10.3390/ijms231710136
- Segarra M, Aburto MR, Acker-Palmer A. Blood-Brain Barrier Dynamics to Maintain Brain Homeostasis. Trends in Neurosciences. 2021;44(5):393-405. doi:10.1016/j.tins.2020.12.002
