La barriera emato-encefalica (BBB) è uno dei sistemi di difesa più importanti dell’organismo: funge da “custode” che protegge il cervello dalle sostanze nocive, consentendo al contempo il passaggio dei nutrienti essenziali. Come funziona la barriera emato-encefalica e perché è importante per la salute e le malattie? In questo articolo esploreremo la struttura e la funzione della BBB, ne esamineremo la permeabilità e discuteremo delle sfide che i ricercatori devono affrontare nel suo studio.
Negli ultimi anni, i progressi nel campo della microfluidica e l’affermarsi della coltura cellulare 3D hanno rivoluzionato la ricerca sulla barriera emato-encefalica.Sono stati sviluppati strumenti innovativi, come il "BBB-on-a-chip", che offrono ai ricercatori una comprensione più approfondita del comportamento e dei punti deboli della BBB.
Che cos’è la barriera emato-encefalica?
La barriera emato-encefalica (BBB) è uno strato protettivo naturale costituito da cellule e capillari che crea una barriera selettivamente permeabile tra l’interstizio cerebrale e il flusso sanguigno. Essa regola il movimento delle molecole tra il sangue e il cervello, selezionando con cura quali molecole possano raggiungere l’uno o l’altro lato. La BBB protegge quindi il cervello dai composti tossici presenti nel flusso sanguigno e, viceversa, filtra anche le molecole nocive provenienti dal cervello che potrebbero raggiungere il flusso sanguigno. Inoltre, questa barriera protettiva garantisce un adeguato apporto di nutrienti al cervello, consentendo a molecole come l’ossigeno o il glucosio di attraversarla e raggiungere i tessuti cerebrali.
[Figura 1] Disegno schematico della barriera emato-encefalica.
Fonte: Definizione di barriera emato-encefalica, BioNinja. [Realizzata dall'autore su BioRender]
Analisi della struttura del BBB
Scoperti all’inizio del XX secolo grazie agli esperimenti condotti da Paul Ehrlich e, successivamente, da Edwin Goldman, i componenti biologici della barriera emato-encefalica sono stati identificati nel corso dell’ultimo secolo. La barriera emato-encefalica è composta da diversi tipi di cellule e complessi giunzionali che ne garantiscono la permeabilità e ne mantengono l’ambiente stabile.
Le cellule endoteliali (EC) che rivestono i vasi sanguigni cerebrali. Presentano un fenotipo diverso da quello delle cellule endoteliali periferiche, sia dal punto di vista morfologico che funzionale. Hanno una forma appiattita e sono collegate tra loro da giunzioni strette e di aderenza.
Queste giunzioni sigillano gli spazi tra le cellule, ostacolando il flusso di molecole attraverso questo strato. Le giunzioni strette sono quindi un elemento chiave per la permeabilità della barriera emato-encefalica (BBB). Tra le differenze rispetto alle cellule endoteliali periferiche, le cellule endoteliali cerebrali non presentano fenestrazioni, ovvero piccoli pori coinvolti nella filtrazione, il che limita lo scambio di molecole tra il sangue e il cervello. Inoltre, la maggiore quantità di mitocondri presente in queste cellule comporta un maggiore fabbisogno energetico per il trasporto delle sostanze.
I periciti, che circondano le cellule endoteliali, condividono con esse la membrana basale e sono in stretta comunicazione con esse. Entrambe le tipologie di cellule comunicano tramite fattori di segnalazione secreti. I periciti, in particolare, influenzano il numero delle giunzioni strette e la polarizzazione degli astrociti.
Essi svolgono un'importante attività fagocitaria che contribuisce all'eliminazione dei composti tossici. I periciti sono quindi coinvolti nel mantenimento e nella modulazione della barriera emato-encefalica (BBB), oltre a modulare processi quali il flusso sanguigno cerebrale, la neuroinfiammazione o lo sviluppo vascolare.
Gli astrociti, cellule gliali a forma di stella le cui estensioni cellulari, denominate “piedi terminali”, circondano le cellule endoteliali e i vasi sanguigni. Essi facilitano la migrazione dei neuroni in fase di sviluppo e fungono da serbatoi per gli ioni di potassio (K+) e i neurotrasmettitori.
Contribuiscono alla regolazione del sistema nervoso centrale (SNC) attraverso una segnalazione dinamica che riguarda la gestione delle scorie, la modulazione del flusso sanguigno, la regolazione neuroimmunitaria e altri processi. Il loro ruolo esatto nella barriera emato-encefalica (BBB), tuttavia, è ancora oggetto di studio.
Le giunzioni strette (TJ) sono complessi multiproteici che collegano cellule adiacenti e sigillano lo spazio intercellulare, impedendo la fuoriuscita di soluti, ioni e acqua. Quelle presenti nella barriera emato-encefalica (BBB) sono da 50 a 100 volte più ravvicinate rispetto a quelle presenti nei capillari periferici, contribuendo a limitare il trasporto delle molecole.
La membrana basale (BM), costituita dalla matrice extracellulare che si trova tra tutti i tipi di cellule sopra descritti, garantisce il sostegno strutturale e contribuisce anche alla funzione di barriera della barriera emato-encefalica (BBB)
[Figura 2] Diagramma schematico di una sezione trasversale della barriera emato-encefalica che ne illustra le strutture cellulari.
Fonte: Alahmari A. Panoramica sulla barriera emato-encefalica: correlazione strutturale e funzionale. Neural Plasticity. 2021;2021:6564585. Pubblicato il 6 dicembre 2021. doi:10.1155/2021/6564585 [Realizzato dall'autore su BioRender]
Le interazioni tra questi diversi tipi di cellule, insieme alle giunzioni efficienti e alla struttura multistrato, garantiscono la protezione del cervello dalle sostanze nocive.
Come funziona la barriera emato-encefalica?
All’interno della barriera emato-encefalica sono presenti diversi processi di trasporto che regolano il passaggio di vari tipi di molecole attraverso la barriera.
- Le piccole molecole idrosolubili possono passare attraverso la zona paracellulare [Figura 3 – (A)], situata tra due cellule endoteliali adiacenti. Questo processo è influenzato dalle alterazioni delle giunzioni strette presenti in questa specifica zona.
- Il trasporto passivo transcellulare attraverso la cellula endoteliale è il processo coinvolto nel trasporto di molecole liposolubili [ Figura 3 – (B)], tra cui, ad esempio, l’ossigeno e l’anidride carbonica. Questo tipo di trasporto non riguarda tutti i tipi di molecole e anche le questioni relative alle dimensioni e alla polarità rivestono una certa importanza. Il passaggio di queste molecole avviene tramite la formazione transitoria di pori di dimensioni limitate. Di conseguenza, le molecole più grandi vengono bloccate. Altri parametri importanti sono l’area superficiale polare e il numero di legami idrogeno (H) delle molecole. Quando una molecola presenta più di 8 legami idrogeno, la probabilità che attraversi lo strato endoteliale tramite diffusione passiva si riduce notevolmente.
- Altri nutrienti essenziali, come il glucosio o gli aminoacidi, possono attraversare la barriera emato-encefalica (BBB) tramite un processo di trasporto mediato da trasportatori [Figura 3 – (C)]. Queste molecole vengono trasportate attraverso la barriera grazie alle proteine trasportatrici presenti nei capillari cerebrali. Anche i farmaci possono avvalersi di questi trasportatori per raggiungere il cervello, a condizione che presentino le corrette caratteristiche strutturali di legame compatibili con il trasportatore.
- La presenza di recettori sulla superficie cellulare consente un altro processo denominato transcitosi mediata da recettori (RMT), utilizzato in particolare per il trasporto di molecole ad alto peso molecolare [Figura 3 – (D)]. In questo processo, la molecola si lega al recettore e insieme formano un complesso che ne innesca l’endocitosi all’interno della cellula endoteliale. Questo complesso viene poi esocitato sul lato opposto della cellula per raggiungere il cervello, dove la molecola si dissocia dal recettore. La RMT è un processo ampiamente utilizzato per il trasporto di farmaci al cervello.
- Il trasporto delle macromolecole può avvenire anche tramite la transcitosi mediata dall’adsorbimento (AMT) [Figura 3 – (E)], che si basa sulle interazioni elettrostatiche derivanti dall’interazione tra i domini caricati negativamente presenti sulla membrana cellulare e i trasportatori caricati positivamente.
Altri processi di trasporto naturali osservati nella barriera emato-encefalica (BEE) vengono valutati come strategie per il rilascio di farmaci nel cervello. Essi sfruttano la permeabilità della BEE ad alcune cellule, come i leucociti o le cellule immunitarie, per avvicinare i farmaci al cervello [Figura 3 – (F)]. Si sta inoltre studiando l’uso di nanovettori per il rilascio di farmaci attraverso la BEE, ma ciò richiede ancora un’attenta analisi e valutazione per garantire il mantenimento dell’integrità della BEE e del cervello.
[Figura 3] Schema delle cellule endoteliali che formano la barriera emato-encefalica e delle loro interazioni con i piedi endoteliali perivascolari degli astrociti, che illustrano le vie di passaggio attraverso la barriera emato-encefalica.
Fonte: Alahmari A. Panoramica sulla barriera emato-encefalica: correlazione strutturale e funzionale. Neural Plasticity. 2021;2021:6564585. Pubblicato il 6 dicembre 2021. doi:10.1155/2021/6564585
[Realizzato dall’autore su BioRender; sulla base delle informazioni contenute in:
Chen Y., Liu L. Metodi moderni per la somministrazione di farmaci attraverso la barriera emato-encefalica. Advanced Drug Delivery Reviews. 2012;64(7):640–665. doi:10.1016/j.addr.2011.11.010]
Permeabilità BBB: cosa passa e cosa viene bloccato?
L'elenco che segue non è esaustivo, ma riassume le principali famiglie di molecole in grado di attraversare o meno la barriera emato-encefalica.
| ✅ | ❌ |
|---|---|
| CO₂ | Tossine |
| Acqua | Proteine |
| Ossigeno | Anticorpi |
| Glucosio | Molecole polari di grandi dimensioni |
| Piccole molecole liposolubili | Molecole idrofile |
| Alcuni ormoni | Dopamina |
| THC | Serotonina |
| Nicotina | Alcuni antibiotici |
| Alcune infezioni | La maggior parte delle infezioni |
| Alcuni farmaci neurofarmacologici | La maggior parte dei farmaci |
| Alcol |
Logicamente e fortunatamente, le sostanze nutritive, essenziali per il funzionamento del cervello, possono attraversare facilmente la barriera emato-encefalica per garantire un adeguato apporto di ossigeno, acqua o glucosio.
Alterazioni della barriera emato-encefalica: cosa c’è da sapere?
Data la sua fondamentale funzione di barriera, è essenziale preservare l’integrità e la struttura della barriera emato-encefalica (BBB). Purtroppo, in alcune condizioni e patologie questi parametri risultano compromessi.
Fattori ambientali
La BBB è sensibile a fattori ambientali che possono influire sulla sua struttura e funzione. Tra questi fattori vi è l’aumento della temperatura corporea, denominato ipertermia, che è stato osservato essere correlato a un’alterazione della permeabilità della BBB. Anche una diminuzione dell’apporto di ossigeno, con conseguente ipossia, è fortemente collegata alla compromissione della BBB, con conseguente aumento dello stress ossidativo e della permeabilità. Come accennato in precedenza, il passaggio di alcune molecole psicoattive, come la nicotina o l’alcol, ha un impatto negativo sulla BBB e può portare a neurotossicità.
Degenerazione naturale
I componenti funzionali della barriera emato-encefalica (BBB) possono subire alterazioni e degrado in modo naturale nell’ambito del processo di invecchiamento. Questo fenomeno può essere ulteriormente accentuato dalla presenza di infiammazione. L’alterazione della BBB è spesso caratterizzata da un degrado o da un restringimento delle cellule endoteliali (EC), dall’alterazione delle proteine delle giunzioni strette che collegano le cellule e da meccanismi di trasporto modificati, fattori che, nel loro insieme, incidono notevolmente sulla permeabilità della BBB.
Disturbi neurodegenerativi
Questi processi naturali possono essere ulteriormente accentuati nelle malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer (AD), il morbo di Parkinson (PD), la sclerosi multipla (SM), la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) o la malattia di Huntington (HD), in cui è stata osservata una compromissione della barriera emato-encefalica (BBB). Al di là di questa osservazione, resta da identificare le cause di questi processi di degradazione, che per lo più rimangono sconosciute. È quindi difficile stabilire se l’alterazione della BBB sia una causa, una conseguenza o entrambe le cose della patologia neurologica correlata.
Effetti del morbo di Alzheimer sulla barriera emato-encefalica: aumento della permeabilità, accumulo di beta-amiloide, infiammazione, aggregazione della proteina tau e morte neuronale.
Fonte:López-Ornelas A, Jiménez A, Pérez-Sánchez G, et al. La compromissione della barriera emato-encefalica nella malattia di Alzheimer: sfide e opportunità con le cellule staminali. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(17):10136. Pubblicato il 4 settembre 2022. doi:10.3390/ijms231710136
[Realizzato dall'autore su BioRender]
Queste patologie, oltre ad essere associate a un deterioramento del funzionamento della barriera emato-encefalica, comportano tutte alterazioni dei processi cerebrali coinvolti nello sviluppo della malattia. La barriera emato-encefalica assume quindi in questo contesto un ruolo ancora più importante, poiché è necessario individuare opzioni terapeutiche in grado di attraversarla e raggiungere il cervello.
L'uso della microfluidica per modellare la barriera emato-encefalica
La complessa struttura, la posizione e le interazioni della barriera emato-encefalica (BBB) ne rendono difficile lo studio. Lo sviluppo di modelli di coltura 3D e piattaforme "organ-on-chip" ha aggiunto un certo grado di complessità alla classica ricerca in vitro, consentendo di ottenere modelli più fisiologici degli organi, compresa la BBB.
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