La barrière hémato-encéphalique (BHE) est l'un des systèmes de défense les plus cruciaux de l'organisme, agissant comme un gardien qui protège le cerveau des substances nocives tout en permettant le passage des nutriments essentiels. Comment fonctionne la barrière hémato-encéphalique et pourquoi est-elle importante pour la santé et les maladies ? Dans cet article, nous explorerons la structure et la fonction de la BHE, examinerons sa perméabilité et discuterons des défis auxquels les chercheurs sont confrontés lors de son étude.
In recent years, advancements in microfluidics and the rise of 3D cell culture have transformed BBB research. Innovative tools have emerged, like BBB-on-a-chip, providing researchers with deeper insights into the BBB behavior and vulnerabilities.
Qu'est-ce que la barrière hémato-encéphalique ?
La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une couche protectrice naturelle de cellules et de capillaires créant une barrière sélectivement perméable entre l'interstitium du cerveau et la circulation sanguine. Elle régule le mouvement des molécules entre le sang et le cerveau, sélectionnant soigneusement certaines molécules pour atteindre un côté ou l'autre. La BHE protège ainsi le cerveau des composés toxiques présents dans la circulation sanguine, et inversement, elle filtre également les molécules nocives du cerveau qui pourraient atteindre la circulation sanguine. De plus, cette barrière protectrice assure un apport adéquat de nutriments au cerveau en permettant à des molécules comme l'oxygène ou le glucose de traverser et d'atteindre les tissus cérébraux.
[Figure 1] Schéma de la barrière hémato-encéphalique.
Source: Blood-Brain Barrier Definition BioNinja. [Made by author on BioRender]
Rupture de la structure de la BHE
Découverts au début du XXe siècle par des expériences menées par Paul Ehrlich puis Edwin Goldman, les composants biologiques de la BHE ont été identifiés au cours du dernier siècle. La BHE est composée de plusieurs types cellulaires et de complexes jonctionnels assurant la perméabilité et le maintien d'un environnement stable.
Cellules endothéliales (CE) qui tapissent les vaisseaux sanguins cérébraux. Elles présentent un phénotype différent de celui des cellules endothéliales périphériques, tant au niveau de la morphologie que de la fonction. Elles ont une forme aplatie et sont connectées les unes aux autres par des jonctions serrées et des jonctions d'adhérence.
These junctions seal the spaces between cells, hindering the flux of molecules through this layer. Tight junctions are thus a key element for the permeability property of the BBB. Among the differences with peripheral endothelial cells, cerebral ECs present no fenestration, i.e. small pores involved in filtration, which limits the exchange of molecules between the blood and the brain. Additionally, the increased amount of mitochondria found in those cells, comes with an increased need of energy for transport of substances.
Les péricytes qui entourent les cellules endothéliales, partagent une membrane basale et communiquent étroitement avec elles. Les deux types de cellules communiquent par des facteurs de signalisation sécrétés. Les péricytes ont notamment un impact sur le nombre de jonctions serrées et la polarisation des astrocytes.
Ils présentent une activité phagocytaire importante contribuant à l'élimination des composés toxiques. Les péricytes sont ainsi impliqués dans le maintien et la modulation de la BHE, tout en modulant également des processus tels que le flux sanguin cérébral, la neuroinflammation ou le développement vasculaire.
Les astrocytes, cellules gliales en forme d'étoile dont les prolongements cellulaires appelés pieds astrocytaires entourent les cellules endothéliales et les vaisseaux sanguins. Ils facilitent la migration des neurones en développement et servent de tampons pour les ions potassium (K+) et les neurotransmetteurs.
Ils contribuent à la régulation du système nerveux central (SNC) par une signalisation dynamique pour la gestion des déchets, la modulation du flux sanguin, la régulation neuro-immunitaire et d'autres processus. Leur rôle exact dans la BHE, cependant, est toujours à l'étude.
Les Jonctions Serrées (JS) sont des complexes multiprotéiques reliant les cellules adjacentes et scellant l'espace intercellulaire, empêchant la fuite de solutés, d'ions et d'eau. Celles trouvées dans la BHE sont 50 à 100 fois plus serrées que celles trouvées dans les capillaires périphériques, contribuant ainsi au transport restreint des molécules.
La Membrane Basale (MB), composée de matrice extracellulaire entre tous les types cellulaires décrits ci-dessus, assure un soutien structurel et contribue également à la fonction de barrière de la BHE.
[Figure 2] Schéma d'une coupe transversale de la barrière hémato-encéphalique illustrant ses structures cellulaires.
Source: Alahmari A. Blood-Brain Barrier Overview: Structural and Functional Correlation. Neural Plasticity. 2021;2021:6564585. Published 2021 Dec 6. doi:10.1155/2021/6564585 [Made by author on BioRender]
Les interactions de ces différents types cellulaires, associées à des jonctions efficaces et à la structure multicouche, assurent la protection du cerveau contre les substances nocives.
Comment fonctionne la barrière hémato-encéphalique ?
Plusieurs processus de transport sont présents au sein de la BBB pour contrôler la transmission de plusieurs types de molécules à travers la barrière.
- Les petites molécules hydrosolubles peuvent passer par la zone paracellulaire [Figure 3 – (A)], située entre deux cellules endothéliales (CE) voisines. Ce processus est affecté par des modifications des jonctions serrées (JS), présentes dans cette zone spécifique.
- Le transport passif transcellulaire, à travers la cellule endothéliale, est le processus impliqué dans le transport de molécules liposolubles [Figure 3 – (B)], y compris l'oxygène et le dioxyde de carbone, par exemple. Ce type de transport n'inclut pas tous les types de molécules, et les questions de taille et de polarité sont également importantes. Le passage de ces molécules se fait par la formation transitoire de pores, de taille finie. Par conséquent, les molécules plus grandes seront bloquées. D'autres paramètres importants sont la surface polaire et le nombre de liaisons hydrogène (H) des molécules. Lorsqu'une molécule présente plus de 8 liaisons H, la probabilité qu'elle traverse la couche endothéliale par diffusion passive est considérablement réduite.
- D'autres nutriments essentiels, tels que le glucose ou les acides aminés, peuvent traverser la BHE via un processus de transport médiatisé par un transporteur [Figure 3 – (C)]. Ces molécules sont transportées à travers la barrière grâce aux protéines de transport présentes dans les capillaires cérébraux. Les médicaments peuvent également utiliser ces transporteurs pour atteindre le cerveau, à condition qu'ils possèdent les caractéristiques de liaison structurelle appropriées pour correspondre au transporteur.
- La présence de récepteurs à la surface des cellules permet un autre processus appelé transcytose à médiation par récepteur (RMT), notamment utilisé pour le transport de molécules de poids moléculaire élevé [Figure 3 – (D)]. Dans ce processus, la molécule se lie au récepteur et, ensemble, ils forment un complexe qui déclenche son endocytose dans la CE. Ce cluster est ensuite exocytosé du côté opposé de la cellule pour atteindre le cerveau où la molécule se dissocie du récepteur. La RMT est un processus significativement utilisé pour administrer des médicaments au cerveau.
- Le transport de macromolécules peut également se produire via la transcytose à médiation adsorptive (AMT) [Figure 3 – (E)], qui est basée sur les interactions électrostatiques résultant de l'interaction entre des domaines chargés négativement sur la membrane cellulaire et des transporteurs chargés positivement.
D'autres processus de transport naturels observés dans la BHE sont évalués comme des stratégies pour délivrer des médicaments au cerveau. Ils tirent parti de la perméabilité de la BHE à certaines cellules comme les leucocytes ou les cellules immunitaires pour acheminer les médicaments plus près du cerveau [Figure 3 – (F)]. L'utilisation de nanovecteurs pour délivrer des médicaments à travers la BHE est également à l'étude, mais nécessite encore une analyse et un examen approfondis pour assurer le maintien de l'intégrité de la BHE et du cerveau.
[Figure 3] Schéma des cellules endothéliales qui forment la barrière hémato-encéphalique et de leurs associations avec les pieds astrocytaires périvasculaires, montrant les voies de passage à travers la BHE.
Source: Alahmari A. Blood-Brain Barrier Overview: Structural and Functional Correlation. Neural Plasticity. 2021;2021:6564585. Published 2021 Dec 6. doi:10.1155/2021/6564585
[Made by author on BioRender; Based on information in:
Chen Y., Liu L. Modern methods for delivery of drugs across the blood-brain barrier. Advanced Drug Delivery Reviews. 2012;64(7):640–665. doi:10.1016/j.addr.2011.11.010]
Perméabilité de la BHE : Ce qui la traverse et ce qui est bloqué ?
La liste suivante n'est pas exhaustive, mais résume les principales familles de molécules qui peuvent ou non traverser la BBB.
| ✅ | ❌ |
|---|---|
| CO₂ | Toxines |
| Eau | Protéines |
| Oxygène | Anticorps |
| Glucose | Grosses molécules polaires |
| Petites molécules liposolubles | Molécules hydrophiles |
| Certaines hormones | Dopamine |
| THC | Sérotonine |
| Nicotine | Certains antibiotiques |
| Certaines infections | La plupart des infections |
| Certains neuro-médicaments | La plupart des médicaments |
| Alcool |
Logiquement et heureusement, les nutriments, essentiels au bon fonctionnement du cerveau, peuvent facilement traverser la BBB pour assurer un apport adéquat en oxygène, en eau ou en glucose.
Altérations de la BBB – Ce qu'il faut savoir ?
En raison de sa fonction de barrière vitale, le maintien de l'intégrité et de la structure de la BHE est essentiel. Malheureusement, dans certaines conditions et maladies, ces paramètres sont affectés.
Facteurs environnementaux
La BHE est sensible aux facteurs environnementaux qui peuvent impacter sa structure et sa fonction. Parmi ces facteurs, on trouve une température corporelle élevée, appelée hyperthermie, qui a été observée comme étant liée à une altération de la perméabilité de la BHE. Une diminution de l'apport en oxygène, entraînant une hypoxie, est également fortement liée à la rupture de la BHE, entraînant une augmentation du stress oxydatif et de la perméabilité. Comme mentionné précédemment, le passage de certaines molécules psychoactives, comme la nicotine ou l'alcool, impacte négativement la BHE et peut entraîner une neurotoxicité.
Dégénérescence naturelle
Les composants fonctionnels de la BBB peuvent subir des altérations et une dégradation naturellement dans le cadre du processus de vieillissement. Ceci peut être accentué par la présence d'inflammation. L'altération de la BBB est souvent caractérisée par une dégradation ou un rétrécissement des ECs, une altération des protéines des jonctions serrées reliant les cellules et des mécanismes de transport modifiés qui, tous ensemble, impactent grandement la perméabilité de la BBB.
Troubles neurodégénératifs
Ces processus naturels peuvent être davantage accentués dans les troubles neurodégénératifs, tels que la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP), la sclérose en plaques (SEP), la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou la maladie de Huntington (MH), où une rupture de la BHE a été observée. Au-delà de l'observation, subsiste l'identification des causes de ces processus de dégradation, qui restent majoritairement inconnues. Il est donc difficile de savoir si l'altération de la BHE est une cause, une conséquence ou les deux de la pathologie neurologique associée.
Effets de la maladie d'Alzheimer sur la barrière hémato-encéphalique : perméabilité accrue, accumulation d'amyloïde-bêta, inflammation, agrégation de la protéine tau et mort neuronale.
Source:López-Ornelas A, Jiménez A, Pérez-Sánchez G, et al. The Impairment of Blood-Brain Barrier in Alzheimer's Disease: Challenges and Opportunities with Stem Cells. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(17):10136. Published 2022 Sep 4. doi:10.3390/ijms231710136
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Ces pathologies, en plus d'être associées à une dégradation du fonctionnement de la Barrière Hémato-Encéphalique, impliquent toutes des processus altérés dans le cerveau, impliqués dans le développement de la maladie. La BHE joue ici un rôle encore plus important, car il est nécessaire de trouver des options de traitement capables de traverser la BHE et d'atteindre le cerveau.
Modélisation de la barrière hémato-encéphalique par microfluidique
The complex structure, location and interactions of the BBB makes it difficult to study. The development of 3D culture models and organ-on-chip platforms brought a degree of complexity to classic in vitro for more physiological models of organs including the BBB.
Références
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