La barrera hematoencefálica (BHE) es uno de los sistemas de defensa más cruciales del organismo; actúa como un guardián que protege al cerebro de sustancias nocivas a la vez que permite el paso de nutrientes esenciales. ¿Cómo funciona la barrera hematoencefálica y por qué es importante para la salud y la enfermedad? En este artículo, exploraremos la estructura y función de la BHE, analizaremos su permeabilidad y discutiremos los desafíos a los que se enfrentan los investigadores en su estudio.
En los últimos años, los avances en microfluídica y el auge del cultivo celular en 3D han transformado la investigación sobre la BHE. Han surgido herramientas innovadoras, como el BBB-on-a-chip, que ofrecen a los investigadores una comprensión más profunda del comportamiento y las vulnerabilidades de la BHE.
¿Qué es la barrera hematoencefálica?
La barrera hematoencefálica (BHE) es una capa celular y capilar protectora natural que crea una barrera de permeabilidad selectiva entre el intersticio cerebral y el torrente sanguíneo. Regula el movimiento de moléculas entre la sangre y el cerebro, seleccionando cuidadosamente qué moléculas llegan a uno u otro lado. De este modo, la BHE protege al cerebro de los compuestos tóxicos presentes en el torrente sanguíneo y, a la inversa, también filtra las moléculas nocivas del cerebro que podrían alcanzar la sangre. Además, esta barrera protectora garantiza un aporte adecuado de nutrientes al cerebro al permitir que moléculas como el oxígeno o la glucosa crucen y lleguen a los tejidos cerebrales.
[Figura 1] Representación esquemática de la barrera hematoencefálica.
Fuente: Definición de la barrera hematoencefálica BioNinja. [Elaborado por el autor en BioRender]
Desglose de la estructura de la BHE
Descubierta a principios del siglo XX mediante experimentos dirigidos por Paul Ehrlich y posteriormente por Edwin Goldman, los componentes biológicos de la BHE se han ido identificando a lo largo del último siglo. La BHE está compuesta por varios tipos celulares y complejos de unión que garantizan la permeabilidad y mantienen un entorno estable.
Células endoteliales (CE), que recubren los vasos sanguíneos cerebrales. Presentan un fenotipo diferente al de las células endoteliales periféricas tanto en morfología como en función. Tienen una forma aplanada y están conectadas entre sí mediante uniones estrechas y adherentes.
Estas uniones sellan los espacios entre las células, dificultando el flujo de moléculas a través de esta capa. Por lo tanto, las uniones estrechas son un elemento clave para la propiedad de permeabilidad de la BHE. Entre las diferencias con las células endoteliales periféricas, las CE cerebrales no presentan fenestraciones, es decir, pequeños poros implicados en la filtración, lo que limita el intercambio de moléculas entre la sangre y el cerebro. Además, la mayor cantidad de mitocondrias que se encuentra en estas células conlleva una mayor necesidad de energía para el transporte de sustancias.
Pericitos, que rodean a las células endoteliales, comparten una membrana basal y se comunican estrechamente con ellas. Ambos tipos celulares se comunican mediante factores de señalización secretados. Los pericitos tienen un impacto notable en el número de uniones estrechas y en la polarización de los astrocitos.
Presentan una importante actividad fagocítica que ayuda a la eliminación de compuestos tóxicos. Por lo tanto, los pericitos participan en el mantenimiento y la modulación de la BHE, al tiempo que modulan procesos como el flujo sanguíneo cerebral, la neuroinflamación o el desarrollo vascular.
Astrocitos, células gliales en forma de estrella cuyas prolongaciones celulares, denominadas pies podocitarios, rodean a las células endoteliales y los vasos sanguíneos. Facilitan la migración de las neuronas en desarrollo y actúan como tampones para los iones de potasio (K+) y los neurotransmisores.
Contribuyen a la regulación del sistema nervioso central (SNC) mediante una señalización dinámica para la gestión de residuos, la modulación del flujo sanguíneo, la regulación neuroinmunológica y otros procesos. Sin embargo, su papel exacto en la BHE todavía se está investigando.
Las uniones estrechas (tight junctions - TJs) son complejos multiproteicos que conectan las células adyacentes y sellan el espacio intercelular, lo que previene la fuga de solutos, iones y agua. Las que se encuentran en la BHE son de 50 a 100 veces más estrechas que las de los capilares periféricos, lo que contribuye a restringir el transporte de moléculas.
La membrana basal (MB), compuesta por matriz extracelular entre todos los tipos celulares descritos anteriormente, proporciona soporte estructural y también contribuye a la función de barrera de la BHE.
[Figura 2] Diagrama esquemático de una sección transversal de la barrera hematoencefálica que ilustra sus estructuras celulares.
Fuente: Alahmari A. Blood-Brain Barrier Overview: Structural and Functional Correlation. Neural Plasticity. 2021;2021:6564585. Publicado el 6 de diciembre de 2021. doi:10.1155/2021/6564585 [Elaborado por el autor en BioRender]
Las interacciones de estos diferentes tipos celulares, junto con unas uniones estrechas eficientes y la estructura multicapa, garantizan la protección del cerebro frente a sustancias nocivas.
¿Cómo funciona la barrera hematoencefálica?
La BHE cuenta con diversos procesos de transporte para controlar la transmisión de varios tipos de moléculas a través de ella.
- Las pequeñas moléculas solubles en agua pueden pasar a través de la zona paracelular [Figura 3 – (A)], situada entre dos células endoteliales vecinas. Este proceso se ve afectado por modificaciones en las uniones estrechas (TJ) que se encuentran en esta área específica.
- El transporte pasivo transcelular a través de la célula endotelial es el proceso implicado en el transporte de moléculas solubles en lípidos [Figura 3 – (B)], como el oxígeno y el dióxido de carbono, por ejemplo. Este tipo de transporte no incluye a todos los tipos de moléculas, y las cuestiones de tamaño y polaridad también son importantes. El paso de estas moléculas se produce mediante la formación transitoria de poros de tamaño finito; por lo tanto, las moléculas más grandes quedarán bloqueadas. Otros parámetros importantes son la superficie polar y el número de enlaces de hidrógeno (H) de las moléculas. Cuando una molécula presenta más de 8 enlaces de hidrógeno, la probabilidad de que cruce la capa endotelial por difusión pasiva se reduce considerablemente.
- Otros nutrientes esenciales como la glucosa o los aminoácidos pueden atravesar la BHE mediante un proceso de transporte mediado por transportadores [Figura 3 – (C)]. Estas moléculas son transportadas a través de la barrera gracias a proteínas transportadoras presentes en los capilares cerebrales. Los fármacos también pueden utilizar estos transportadores para llegar al cerebro, siempre que posean las características estructurales de unión adecuadas para acoplarse al transportador.
- La presencia de receptores en la superficie celular permite otro proceso denominado transcitosis mediada por receptores (RMT), utilizado notablemente para el transporte de moléculas de alto peso molecular [Figura 3 – (D)]. En este proceso, la molécula se une al receptor y juntos forman un complejo que desencadena su endocitosis en la célula endotelial. A continuación, este cúmulo se somete a exocitosis en el lado opuesto de la célula para llegar al cerebro, donde la molécula se disocia del receptor. La RMT es un proceso ampliamente utilizado para administrar fármacos en el cerebro.
- El transporte de macromoléculas también puede tener lugar mediante transcitosis mediada por adsorción (AMT) [Figura 3 – (E)], la cual se basa en las interacciones electrostáticas resultantes de la interacción entre dominios con carga negativa en la membrana celular y transportadores con carga positiva.
Otros procesos de transporte natural observados en la BHE se evalúan como estrategias para administrar fármacos al cerebro. Estos aprovechan la permeabilidad de la BHE a ciertas células, como los leucocitos o las células inmunitarias, para acercar los fármacos al cerebro [Figura 3 – (F)]. El uso de nanotransportadores para administrar fármacos a través de la BHE también se está estudiando, aunque todavía requiere un análisis y examen exhaustivos para garantizar el mantenimiento de la integridad de la BHE y del cerebro.
[Figura 3] Diagrama esquemático de las células endoteliales que forman la barrera hematoencefálica y sus asociaciones con los pies perivasculares de los astrocitos, mostrando las vías de paso a través de la BHE.
Fuente: Alahmari A. Blood-Brain Barrier Overview: Structural and Functional Correlation. Neural Plasticity. 2021;2021:6564585. Publicado el 6 de diciembre de 2021. doi:10.1155/2021/6564585
[Elaborado por el autor en BioRender; Basado en la información de:
Chen Y., Liu L. Modern methods for delivery of drugs across the blood-brain barrier. Advanced Drug Delivery Reviews. 2012;64(7):640–665. doi:10.1016/j.addr.2011.11.010]
Permeabilidad de la BHE: ¿Qué pasa y qué se bloquea?
La siguiente lista no es exhaustiva, pero resume las principales familias de moléculas que pueden o no cruzar la BHE.
| ✅ | ❌ |
|---|---|
| CO₂ | Toxinas |
| Agua | Proteínas |
| Oxígeno | Anticuerpos |
| Glucosa | Moléculas polares grandes |
| Moléculas pequeñas solubles en lípidos | Moléculas hidrófilas |
| Algunas hormonas | Dopamina |
| THC | Serotonina |
| Nicotina | Ciertos antibióticos |
| Algunas infecciones | La mayoría de las infecciones |
| Algunos fármacos neurológicos | La mayoría de los fármacos |
| Alcohol |
Lógica y afortunadamente, los nutrientes, esenciales para la función cerebral, pueden cruzar fácilmente la BHE para garantizar un suministro adecuado de oxígeno, agua o glucosa.
Alteraciones de la BHE: ¿Qué necesita saber?
Debido a su función de barrera vital, mantener la integridad y la estructura de la BHE es fundamental. Desafortunadamente, en ciertas condiciones y enfermedades estos parámetros se ven afectados.
Factores ambientales
La BHE es sensible a factores ambientales que pueden alterar su estructura y función. Entre estos factores se encuentra el aumento de la temperatura corporal, denominado hipertermia, el cual se ha observado está vinculado a una alteración de la permeabilidad de la BHE. Una disminución en el suministro de oxígeno, que da lugar a hipoxia, también está fuertemente relacionada con la ruptura de la BHE, lo que provoca un incremento del estrés oxidativo y de la permeabilidad. Como se mencionó anteriormente, el paso de ciertas moléculas psicoactivas, como la nicotina o el alcohol, impacta negativamente en la BHE y puede desencadenar neurotoxicidad.
Degeneración natural
Los componentes funcionales de la BHE pueden sufrir alteraciones y degradación de forma natural como parte del proceso de envejecimiento. Esto puede verse aún más acentuado por la presencia de inflamación. La alteración de la BHE suele estar caracterizada por la degradación o contracción de las células endoteliales, la alteración de las proteínas de las uniones estrechas que conectan las células y la modificación de los mecanismos de transporte, lo cual impacta profundamente en la permeabilidad de la BHE.
Trastornos neurodegenerativos
Estos procesos naturales pueden verse potenciados en trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP), la esclerosis múltiple (EM), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o la enfermedad de Huntington (EH), en los cuales se ha observado la ruptura de la BHE. Más allá de la observación, queda pendiente la identificación de las causas de estos procesos de degradación, que en su mayoría siguen siendo desconocidas. Por lo tanto, resulta difícil determinar si la alteración de la BHE es una causa, una consecuencia, o ambas, de la patología neurológica asociada.
Efectos de la enfermedad de Alzheimer en la barrera hematoencefálica: aumento de la permeabilidad, acumulación de amiloide-beta, inflamación, agregación de tau y muerte neuronal.
Fuente: López-Ornelas A, Jiménez A, Pérez-Sánchez G, et al. The Impairment of Blood-Brain Barrier in Alzheimer's Disease: Challenges and Opportunities with Stem Cells. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(17):10136. Publicado el 4 de septiembre de 2022. doi:10.3390/ijms231710136
[Elaborado por el autor en BioRender]
Estas patologías, además de estar asociadas con una degradación del funcionamiento de la barrera hematoencefálica, involucran procesos alterados en el cerebro que participan en el desarrollo de la enfermedad. Por lo tanto, la BHE desempeña aquí un papel aún más crucial, ya que es necesario encontrar opciones terapéuticas capaces de cruzar la BHE y llegar al cerebro.
Uso de la microfluídica para modelizar la barrera hematoencefálica
La compleja estructura, ubicación e interacciones de la BHE dificultan su estudio. El desarrollo de modelos de cultivos 3D y plataformas de órganos en chip ha aportado un grado de complejidad a los ensayos clásicos in vitro para lograr modelos más fisiológicos de los órganos, incluida la BHE.
Referencias
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