Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist eines der wichtigsten Abwehrsysteme des Körpers. Sie fungiert als „Torwächter“, der das Gehirn vor schädlichen Substanzen schützt und gleichzeitig lebenswichtige Nährstoffe durchlässt. Wie funktioniert die Blut-Hirn-Schranke und warum ist sie für Gesundheit und Krankheit so wichtig? In diesem Artikel werden wir die Struktur und Funktion der BHS untersuchen, ihre Durchlässigkeit beleuchten und die Herausforderungen erörtern, denen Forscher bei der Erforschung dieser Schranke gegenüberstehen.
In den letzten Jahren haben Fortschritte in der Mikrofluidik und der Aufschwung der 3D-Zellkultur die BBB-Forschung grundlegend verändert.Es sind innovative Werkzeugeentstanden, wie beispielsweise „BBB-on-a-Chip“, die Forschern tiefere Einblicke in das Verhalten und die Schwachstellen der Blut-Hirn-Schranke ermöglichen.
Was ist die Blut-Hirn-Schranke?
Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist eine natürliche Schutzschicht aus Zellen und Kapillaren, die eine selektiv durchlässige Barriere zwischen dem Interstitium des Gehirns und dem Blutkreislauf bildet. Sie reguliert den Molekültransport zwischen Blut und Gehirn und wählt sorgfältig aus, welche Moleküle die eine oder die andere Seite erreichen dürfen. Die BHS schützt somit das Gehirn vor toxischen Verbindungen im Blutkreislauf und filtert umgekehrt auch schädliche Moleküle aus dem Gehirn heraus, die in den Blutkreislauf gelangen könnten. Darüber hinaus gewährleistet diese Schutzbarriere eine ausreichende Versorgung des Gehirns mit Nährstoffen, indem sie Molekülen wie Sauerstoff oder Glukose den Durchgang ermöglicht, damit diese das Hirngewebe erreichen können.
[Abbildung 1] Schematische Darstellung der Blut-Hirn-Schranke.
Quelle: Definition der Blut-Hirn-Schranke – BioNinja. [Erstellt vom Autor auf BioRender]
Die BBB-Struktur im Detail
Die biologischen Bestandteile der Blut-Hirn-Schranke, die zu Beginn des 20. Jahrhunderts durch Experimente unter der Leitung von Paul Ehrlich und später Edwin Goldman entdeckt wurden, sind im Laufe des letzten Jahrhunderts identifiziert worden. Die Blut-Hirn-Schranke besteht aus verschiedenen Zelltypen und Verbindungsstrukturen, die für die Durchlässigkeit sorgen und ein stabiles Milieu aufrechterhalten.
Endothelzellen (ECs), die die Blutgefäße des Gehirns auskleiden. Sie weisen sowohl in ihrer Morphologie als auch in ihrer Funktion einen anderen Phänotyp auf als periphere Endothelzellen. Sie haben eine abgeflachte Form und sind durch Tight Junctions und Adhäsionsverbindungen miteinander verbunden.
Diese Verbindungen verschließen die Zwischenräume zwischen den Zellen und behindern so den Molekülfluss durch diese Schicht. Tight Junctions sind somit ein Schlüsselelement für die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke. Im Gegensatz zu peripheren Endothelzellen weisen zerebrale Endothelzellen keine Fenestrationen auf, d. h. keine kleinen Poren, die an der Filtration beteiligt sind, was den Austausch von Molekülen zwischen Blut und Gehirn einschränkt. Zudem geht die erhöhte Anzahl an Mitochondrien in diesen Zellen mit einem erhöhten Energiebedarf für den Stofftransport einher.
Perizyten, die die Endothelzellen umgeben, eine gemeinsame Basalmembran bilden und eng mit ihnen interagieren. Beide Zelltypen kommunizieren über sekretierte Signalmoleküle. Die Perizyten haben insbesondere Einfluss auf die Anzahl der tight junctions und die Polarisation der Astrozyten.
Sie weisen eine bedeutende phagozytische Aktivität auf, die zur Beseitigung toxischer Verbindungen beiträgt. Die Perizyten sind somit an der Aufrechterhaltung und Regulierung der Blut-Hirn-Schranke beteiligt und beeinflussen gleichzeitig Prozesse wie die zerebrale Durchblutung, Neuroinflammation oder die Gefäßentwicklung.
Astrozyten sind sternförmige Gliazellen, deren Zellfortsätze, die sogenannten Endfüße, die Endothelzellen und Blutgefäße umgeben. Sie erleichtern die Wanderung sich entwickelnder Neuronen und dienen als Puffer für Kaliumionen (K+) und Neurotransmitter.
Sie tragen zur Regulierung des Zentralnervensystems (ZNS) bei, indem sie dynamische Signalwege für die Abfallbeseitigung, die Modulation der Durchblutung, die neuroimmune Regulation und andere Prozesse steuern. Ihre genaue Rolle in der Blut-Hirn-Schranke wird jedoch noch untersucht.
Die Tight Junctions (TJs) sind Multiproteinkomplexe, die benachbarte Zellen miteinander verbinden und den interzellulären Raum abdichten, wodurch das Austreten von gelösten Stoffen, Ionen und Wasser verhindert wird. Die in der Blut-Hirn-Schranke vorkommenden Tight Junctions liegen 50- bis 100-mal näher beieinander als diejenigen in peripheren Kapillaren, was zu einem eingeschränkten Molekültransport beiträgt.
Die Basalmembran (BM), die aus der extrazellulären Matrix zwischen allen oben beschriebenen Zelltypen besteht, sorgt für strukturelle Stützung und trägt zudem zur Barrierefunktion der Blut-Hirn-Schranke bei.
[Abbildung 2] Schematische Darstellung eines Querschnitts durch die Blut-Hirn-Schranke, der deren zelluläre Strukturen veranschaulicht.
Quelle: Alahmari A. Überblick über die Blut-Hirn-Schranke: Strukturelle und funktionelle Zusammenhänge. Neural Plasticity. 2021;2021:6564585. Veröffentlicht am 6. Dezember 2021. doi:10.1155/2021/6564585 [Vom Autor mit BioRender erstellt]
Das Zusammenspiel dieser verschiedenen Zelltypen sorgt in Verbindung mit effizienten Verbindungen und der mehrschichtigen Struktur dafür, dass das Gehirn vor schädlichen Substanzen geschützt wird.
Wie funktioniert die Blut-Hirn-Schranke?
Innerhalb der Blut-Hirn-Schranke finden verschiedene Transportprozesse statt, die den Durchgang verschiedener Molekültypen durch die Schranke steuern.
- Kleine wasserlösliche Moleküle können den parazellulären Bereich [Abbildung 3 – (A)] passieren, der sich zwischen zwei benachbarten Endothelzellen befindet. Dieser Vorgang wird durch Veränderungen an den tight junctions (TJ) beeinflusst, die in diesem spezifischen Bereich zu finden sind.
- Der transzelluläre passive Transport durch die Endothelzelle ist der Prozess, der beim Transport von fettlöslichen Molekülen [ Abbildung 3 – (B)] eine Rolle spielt, darunter beispielsweise Sauerstoff und Kohlendioxid. Diese Art des Transports umfasst nicht alle Molekültypen, und auch Faktoren wie Größe und Polarität spielen eine wichtige Rolle. Der Durchgang dieser Moleküle erfolgt über die vorübergehende Bildung von Poren mit endlicher Größe. Größere Moleküle werden daher blockiert. Weitere wichtige Parameter sind die polare Oberfläche und die Anzahl der Wasserstoffbrückenbindungen (H-Bindungen) der Moleküle. Wenn ein Molekül mehr als 8 H-Bindungen aufweist, ist die Wahrscheinlichkeit, dass es die Endothelschicht durch passive Diffusion durchquert, stark verringert.
- Andere essentielle Nährstoffe wie Glukose oder Aminosäuren können die Blut-Hirn-Schranke über einen trägervermittelten Transportprozess passieren [Abbildung 3 – (C)]. Diese Moleküle werden dank Transporterproteinen, die in den Hirnkapillaren vorhanden sind, über die Schranke transportiert. Auch Arzneimittel können diese Transporter nutzen, um ins Gehirn zu gelangen, vorausgesetzt, sie weisen die richtigen strukturellen Bindungseigenschaften auf, die zu dem jeweiligen Transporter passen.
- Das Vorhandensein von Zelloberflächenrezeptoren ermöglicht einen weiteren Prozess, die sogenannte rezeptorvermittelte Transzytose (RMT), die insbesondere für den Transport von Molekülen mit hohem Molekulargewicht genutzt wird [Abbildung 3 – (D)]. Bei diesem Prozess bindet das Molekül an den Rezeptor, und gemeinsam bilden sie einen Komplex, der dessen Endozytose in die Endothelzelle auslöst. Dieser Komplex wird anschließend auf der gegenüberliegenden Seite der Zelle exozytiert, um ins Gehirn zu gelangen, wo sich das Molekül vom Rezeptor löst. Die RMT ist ein häufig genutzter Prozess zur Verabreichung von Wirkstoffen an das Gehirn.
- Der Transport von Makromolekülen kann auch über die adsorptionsvermittelte Transzytose (AMT) erfolgen [Abbildung 3 – (E)], die auf elektrostatischen Wechselwirkungen beruht, die aus der Interaktion zwischen negativ geladenen Domänen auf der Zellmembran und positiv geladenen Transportern resultieren.
Andere natürliche Transportprozesse, die in der Blut-Hirn-Schranke beobachtet werden, werden als Strategien zur Verabreichung von Wirkstoffen an das Gehirn untersucht. Sie nutzen die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke für bestimmte Zellen wie Leukozyten oder Immunzellen, um Wirkstoffe näher an das Gehirn heranzubringen [Abbildung 3 – (F)]. Der Einsatz von Nanoträgern zur Verabreichung von Wirkstoffen über die Blut-Hirn-Schranke wird ebenfalls untersucht, erfordert jedoch noch eingehende Analysen und Untersuchungen, um die Aufrechterhaltung der Integrität der Blut-Hirn-Schranke und des Gehirns sicherzustellen.
[Abbildung 3] Schematische Darstellung der Endothelzellen, die die Blut-Hirn-Schranke bilden, sowie ihrer Verbindungen zu den perivaskulären Endfüßen der Astrozyten, wobei die Wege durch die Blut-Hirn-Schranke dargestellt sind.
Quelle: Alahmari A. Überblick über die Blut-Hirn-Schranke: Strukturelle und funktionelle Zusammenhänge. Neural Plasticity. 2021;2021:6564585. Veröffentlicht am 6. Dezember 2021. doi:10.1155/2021/6564585
[Erstellt vom Autor auf BioRender; basierend auf Informationen aus:
Chen Y., Liu L. Moderne Methoden zur Verabreichung von Wirkstoffen über die Blut-Hirn-Schranke. Advanced Drug Delivery Reviews. 2012;64(7):640–665. doi:10.1016/j.addr.2011.11.010]
BBB-Permeabilität: Was dringt durch und was wird abgehalten?
Die folgende Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit, fasst jedoch die wichtigsten Molekülgruppen zusammen, die die Blut-Hirn-Schranke passieren können oder nicht.
| ✅ | ❌ |
|---|---|
| CO₂ | Giftstoffe |
| Wasser | Proteine |
| Sauerstoff | Antikörper |
| Glukose | Große, polare Moleküle |
| Kleine, fettlösliche Moleküle | Hydrophile Moleküle |
| Einige Hormone | Dopamin |
| THC | Serotonin |
| Nikotin | Bestimmte Antibiotika |
| Einige Infektionen | Die meisten Infektionen |
| Einige Neuro-Medikamente | Die meisten Medikamente |
| Alkohol |
Logischerweise und glücklicherweise können Nährstoffe, die für die Gehirnfunktion unerlässlich sind, die Blut-Hirn-Schranke problemlos passieren, um eine ausreichende Versorgung mit Sauerstoff, Wasser oder Glukose zu gewährleisten.
Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke – Was muss man wissen?
Aufgrund ihrer lebenswichtigen Barrierefunktion ist die Aufrechterhaltung der Integrität und Struktur der Blut-Hirn-Schranke von entscheidender Bedeutung. Leider werden diese Parameter bei bestimmten Erkrankungen und Zuständen beeinträchtigt.
Umweltfaktoren
Die Blut-Hirn-Schranke reagiert empfindlich auf Umweltfaktoren, die ihre Struktur und Funktion beeinflussen können. Zu diesen Faktoren gehört eine erhöhte Körpertemperatur, die sogenannte Hyperthermie, bei der ein Zusammenhang mit einer Veränderung der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke beobachtet wurde. Auch eine verminderte Sauerstoffversorgung, die zu einer Hypoxie führt, steht in engem Zusammenhang mit einer Störung der Blut-Hirn-Schranke, was zu erhöhtem oxidativem Stress und einer erhöhten Durchlässigkeit führt. Wie bereits erwähnt, wirkt sich das Passieren bestimmter psychoaktiver Moleküle wie Nikotin oder Alkohol negativ auf die Blut-Hirn-Schranke aus und kann zu Neurotoxizität führen.
Natürliche Degeneration
Die funktionellen Komponenten der Blut-Hirn-Schranke können im Rahmen des Alterungsprozesses auf natürliche Weise Veränderungen und einen Abbau erfahren. Dies kann durch das Vorliegen einer Entzündung noch verstärkt werden. Die Veränderung der Blut-Hirn-Schranke ist häufig durch einen Abbau oder eine Schrumpfung der Endothelzellen, eine Veränderung der Tight-Junction-Proteine, die die Zellen verbinden, sowie veränderte Transportmechanismen gekennzeichnet, die in ihrer Gesamtheit die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke erheblich beeinflussen.
Neurodegenerative Erkrankungen
Diese natürlichen Prozesse können bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit (AD), der Parkinson-Krankheit (PD), der Multiplen Sklerose (MS), der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) oder der Huntington-Krankheit (HD) noch verstärkt auftreten, bei denen eine Störung der Blut-Hirn-Schranke beobachtet wurde. Über diese Beobachtung hinaus bleibt die Frage nach den Ursachen dieser Abbauprozesse, die größtenteils noch unbekannt sind. Es ist daher schwer zu sagen, ob die Veränderung der Blut-Hirn-Schranke eine Ursache oder eine Folge oder beides der damit verbundenen neurologischen Pathologie ist.
Auswirkungen der Alzheimer-Krankheit auf die Blut-Hirn-Schranke: erhöhte Durchlässigkeit, Ablagerung von Amyloid-beta, Entzündungen, Tau-Aggregation und Nervenzellsterben.
Quelle:López-Ornelas A, Jiménez A, Pérez-Sánchez G, et al. Die Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke bei der Alzheimer-Krankheit: Herausforderungen und Chancen durch Stammzellen. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(17):10136. Veröffentlicht am 4. September 2022. doi:10.3390/ijms231710136
[Erstellt vom Autor auf BioRender]
Diese Erkrankungen gehen nicht nur mit einer Beeinträchtigung der Funktion der Blut-Hirn-Schranke einher, sondern sind auch alle mit veränderten Prozessen im Gehirn verbunden, die an der Entstehung der Krankheit beteiligt sind. Die Blut-Hirn-Schranke spielt hier somit eine noch wichtigere Rolle, da Behandlungsmöglichkeiten gefunden werden müssen, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden und das Gehirn erreichen können.
Modellierung der Blut-Hirn-Schranke mithilfe der Mikrofluidik
Die komplexe Struktur, die Lage und die Wechselwirkungen der Blut-Hirn-Schranke erschweren deren Untersuchung. Die Entwicklung von 3D-Kulturmodellen und „Organ-on-Chip“-Plattformen hat den klassischen In-vitro-Ansatz um eine weitere Komplexitätsebene erweitert und zu physiologischeren Modellen von Organen, einschließlich der Blut-Hirn-Schranke, geführt.
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