Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist eines der wichtigsten Verteidigungssysteme des Körpers und fungiert als Pförtner, der das Gehirn vor schädlichen Substanzen schützt und gleichzeitig essentielle Nährstoffe passieren lässt. Wie funktioniert die Blut-Hirn-Schranke und warum ist sie für Gesundheit und Krankheit von Bedeutung? In diesem Artikel untersuchen wir die Struktur und Funktion der BHS, beleuchten ihre Permeabilität und diskutieren die Herausforderungen, denen sich Forscher bei ihrer Untersuchung gegenübersehen.
In den letzten Jahren haben Fortschritte in der Mikrofluidik und der Aufschwung der 3D-Zellkultur die BBB-Forschung grundlegend verändert.Es sind innovative Werkzeugeentstanden, wie beispielsweise „BBB-on-a-Chip“, die Forschern tiefere Einblicke in das Verhalten und die Schwachstellen der Blut-Hirn-Schranke ermöglichen.
Was ist die Blut-Hirn-Schranke?
Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist eine natürliche Schutzschicht aus Zellen und Kapillaren, die eine selektiv durchlässige Barriere zwischen dem Interstitium des Gehirns und dem Blutkreislauf bildet. Sie reguliert den Molekültransport zwischen Blut und Gehirn und wählt sorgfältig aus, welche Moleküle die eine oder die andere Seite erreichen dürfen. Die BHS schützt somit das Gehirn vor toxischen Verbindungen im Blutkreislauf und filtert umgekehrt auch schädliche Moleküle aus dem Gehirn heraus, die in den Blutkreislauf gelangen könnten. Darüber hinaus gewährleistet diese Schutzbarriere eine ausreichende Versorgung des Gehirns mit Nährstoffen, indem sie Molekülen wie Sauerstoff oder Glukose den Durchgang ermöglicht, damit diese das Hirngewebe erreichen können.
[Abbildung 1] Schematische Darstellung der Blut-Hirn-Schranke.
Quelle: Definition der Blut-Hirn-Schranke – BioNinja. [Erstellt vom Autor auf BioRender]
Die BBB-Struktur im Detail
Die biologischen Bestandteile der Blut-Hirn-Schranke, die zu Beginn des 20. Jahrhunderts durch Experimente unter der Leitung von Paul Ehrlich und später Edwin Goldman entdeckt wurden, sind im Laufe des letzten Jahrhunderts identifiziert worden. Die Blut-Hirn-Schranke besteht aus verschiedenen Zelltypen und Verbindungsstrukturen, die für die Durchlässigkeit sorgen und ein stabiles Milieu aufrechterhalten.
Endothelzellen (ECs), die die Blutgefäße des Gehirns auskleiden. Sie weisen sowohl in ihrer Morphologie als auch in ihrer Funktion einen anderen Phänotyp auf als periphere Endothelzellen. Sie haben eine abgeflachte Form und sind durch Tight Junctions und Adhäsionsverbindungen miteinander verbunden.
Diese Verbindungen verschließen die Zwischenräume zwischen den Zellen und behindern so den Molekülfluss durch diese Schicht. Tight Junctions sind somit ein Schlüsselelement für die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke. Im Gegensatz zu peripheren Endothelzellen weisen zerebrale Endothelzellen keine Fenestrationen auf, d. h. keine kleinen Poren, die an der Filtration beteiligt sind, was den Austausch von Molekülen zwischen Blut und Gehirn einschränkt. Zudem geht die erhöhte Anzahl an Mitochondrien in diesen Zellen mit einem erhöhten Energiebedarf für den Stofftransport einher.
Perizyten, die die Endothelzellen umgeben, eine gemeinsame Basalmembran bilden und eng mit ihnen interagieren. Beide Zelltypen kommunizieren über sekretierte Signalmoleküle. Die Perizyten haben insbesondere Einfluss auf die Anzahl der tight junctions und die Polarisation der Astrozyten.
Sie weisen eine bedeutende phagozytische Aktivität auf, die zur Beseitigung toxischer Verbindungen beiträgt. Die Perizyten sind somit an der Aufrechterhaltung und Regulierung der Blut-Hirn-Schranke beteiligt und beeinflussen gleichzeitig Prozesse wie die zerebrale Durchblutung, Neuroinflammation oder die Gefäßentwicklung.
Astrozyten sind sternförmige Gliazellen, deren Zellfortsätze, die sogenannten Endfüße, die Endothelzellen und Blutgefäße umgeben. Sie erleichtern die Wanderung sich entwickelnder Neuronen und dienen als Puffer für Kaliumionen (K+) und Neurotransmitter.
Sie tragen zur Regulierung des Zentralnervensystems (ZNS) bei, indem sie dynamische Signalwege für die Abfallbeseitigung, die Modulation der Durchblutung, die neuroimmune Regulation und andere Prozesse steuern. Ihre genaue Rolle in der Blut-Hirn-Schranke wird jedoch noch untersucht.
Die Tight Junctions (TJs) sind Multiproteinkomplexe, die benachbarte Zellen miteinander verbinden und den interzellulären Raum abdichten, wodurch das Austreten von gelösten Stoffen, Ionen und Wasser verhindert wird. Die in der Blut-Hirn-Schranke vorkommenden Tight Junctions liegen 50- bis 100-mal näher beieinander als diejenigen in peripheren Kapillaren, was zu einem eingeschränkten Molekültransport beiträgt.
Die Basalmembran (BM), die aus der extrazellulären Matrix zwischen allen oben beschriebenen Zelltypen besteht, sorgt für strukturelle Stützung und trägt zudem zur Barrierefunktion der Blut-Hirn-Schranke bei.
[Abbildung 2] Schematische Darstellung eines Querschnitts durch die Blut-Hirn-Schranke, der deren zelluläre Strukturen veranschaulicht.
Quelle: Alahmari A. Überblick über die Blut-Hirn-Schranke: Strukturelle und funktionelle Zusammenhänge. Neural Plasticity. 2021;2021:6564585. Veröffentlicht am 6. Dezember 2021. doi:10.1155/2021/6564585 [Vom Autor mit BioRender erstellt]
Das Zusammenspiel dieser verschiedenen Zelltypen sorgt in Verbindung mit effizienten Verbindungen und der mehrschichtigen Struktur dafür, dass das Gehirn vor schädlichen Substanzen geschützt wird.
Wie funktioniert die Blut-Hirn-Schranke?
Innerhalb der BHS gibt es verschiedene Transportprozesse, die den Durchtritt unterschiedlicher Molekültypen durch die Schranke kontrollieren.
- Kleine, wasserlösliche Moleküle können den parazellulären Bereich [Abbildung 3 – (A)] passieren, der sich zwischen zwei benachbarten Endothelzellen befindet. Dieser Prozess wird durch Veränderungen der Tight Junctions (TJs) in diesem spezifischen Bereich beeinflusst.
- Transzellulärer passiver Transport durch die Endothelzelle ist der Prozess, der beim Transport von lipophilen Molekülen [Abbildung 3 – (B)] wie beispielsweise Sauerstoff und Kohlenstoffdioxid abläuft. Diese Art des Transports betrifft nicht alle Molekültypen, wobei auch Größe und Polarität eine wichtige Rolle spielen. Der Durchtritt dieser Moleküle erfolgt über die vorübergehende Bildung von Poren begrenzter Größe, wodurch größere Moleküle blockiert werden. Weitere wichtige Parameter sind die polare Oberfläche und die Anzahl der Wasserstoffbrückenbindungen (H-Brücken) der Moleküle. Wenn ein Molekül mehr als 8 H-Brücken aufweist, ist die Wahrscheinlichkeit einer passiven Diffusion durch die Endothelschicht stark reduziert.
- Andere wesentliche Nährstoffe wie Glucose oder Aminosäuren können die BHS über einen trägervermittelten Transportprozess (Carrier-mediated transport) passieren [Abbildung 3 – (C)]. Diese Moleküle werden dank Transporterproteinen in den zerebralen Kapillaren durch die Schranke transportiert. Auch Wirkstoffe können diese Transporter nutzen, um das Gehirn zu erreichen, vorausgesetzt, sie verfügen über die korrekten strukturellen Bindungseigenschaften, um zum Transporter zu passen.
- Das Vorhandensein von Zelloberflächenrezeptoren ermöglicht einen weiteren Prozess namens rezeptorvermittelte Transzytose (RMT), der insbesondere für den Transport von makromolekularen Verbindungen genutzt wird [Abbildung 3 – (D)]. Bei diesem Prozess bindet das Molekül an den Rezeptor und beide bilden zusammen einen Komplex, der seine Endozytose in die Endothelzelle auslöst. Dieser Cluster wird dann an der gegenüberliegenden Seite der Zelle exozytiert, um das Gehirn zu erreichen, wo sich das Molekül vom Rezeptor löst. Die RMT ist ein häufig genutzter Prozess zur Verabreichung von Wirkstoffen an das Gehirn.
- Der Transport von Makromolekülen kann auch über die adsorptionsvermittelte Transzytose (AMT) [Abbildung 3 – (E)] erfolgen, die auf elektrostatischen Wechselwirkungen beruht, welche aus der Interaktion zwischen negativ geladenen Domänen der zellulären Membran und positiv geladenen Transportern resultieren.
Andere natürliche Transportprozesse in der BHS werden als Strategien zur Verabreichung von Wirkstoffen an das Gehirn evaluiert. Sie nutzen die Permeabilität der BHS für bestimmte Zellen wie Leukozyten oder Immunzellen aus, um Wirkstoffe näher an das Gehirn heranzuführen [Abbildung 3 – (F)]. Auch der Einsatz von Nanocarriern zur Wirkstoffabgabe durch die BHS wird untersucht, erfordert jedoch weiterhin eine genaue Analyse und Prüfung, um die Integrität der BHS und des Gehirns zu gewährleisten.
[Abbildung 3] Schematische Darstellung von Endothelzellen, die die Blut-Hirn-Schranke bilden, sowie deren Verbindungen zu den perivaskulären Endfüßchen von Astrozyten, die die Transportwege über die BHS veranschaulichen.
Quelle: Alahmari A. Blood-Brain Barrier Overview: Structural and Functional Correlation. Neural Plasticity. 2021;2021:6564585. Veröffentlicht am 6. Dez. 2021. doi:10.1155/2021/6564585
[Erstellt vom Autor auf BioRender; Basierend auf Informationen in:
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Permeabilität der BHS: Was passiert die Schranke und was wird blockiert?
Die folgende Liste ist nicht abschließend, fasst jedoch die wichtigsten Molekülfamilien zusammen, die die BHS überwinden können oder eben nicht.
| ✅ | ❌ |
|---|---|
| CO₂ | Toxine |
| Wasser | Proteine |
| Sauerstoff | Antikörper |
| Glukose | Große, polare Moleküle |
| Kleine, lipophile Moleküle | Hydrophile Moleküle |
| Einige Hormone | Dopamin |
| THC | Serotonin |
| Nikotin | Bestimmte Antibiotika |
| Einige Infektionen | Die meisten Infektionen |
| Einige Neuro-Pharmaka | Die meisten Medikamente |
| Alkohol |
Logischerweise und glücklicherweise können Nährstoffe, die für die Gehirnfunktion essenziell sind, die BBB problemlos passieren, um eine ausreichende Versorgung mit Sauerstoff, Wasser oder Glukose sicherzustellen.
Veränderungen der BBB – Was Sie wissen müssen
Aufgrund ihrer vitalen Barrierefunktion ist die Aufrechterhaltung der Integrität und Struktur der BBB von entscheidender Bedeutung. Leider werden diese Parameter bei bestimmten Zuständen und Erkrankungen beeinträchtigt.
Umweltfaktoren
Die BBB reagiert empfindlich auf Umweltfaktoren, die ihre Struktur und Funktion beeinträchtigen können. Zu diesen Faktoren gehört eine erhöhte Körpertemperatur, die als Hyperthermie bezeichnet wird und nachweislich mit einer Veränderung der Permeabilität der BBB zusammenhängt. Eine verminderte Sauerstoffversorgung, die zu Hypoxie führt, steht ebenfalls in starkem Zusammenhang mit einer Störung der BBB, was einen erhöhten oxidativen Stress und eine gesteigerte Permeabilität zur Folge hat. Wie bereits erwähnt, wirkt sich das Passieren bestimmter psychoaktiver Moleküle wie Nikotin oder Alkohol negativ auf die BBB aus und kann zu Neurotoxizität führen.
Natürliche Degeneration
Die funktionellen Komponenten der BBB können im Zuge des Alterungsprozesses natürliche Veränderungen und Degenerationen erfahren. Dies kann durch das Vorliegen von Entzündungen noch verstärkt werden. Die Veränderung der BBB ist häufig durch eine Degeneration oder Schrumpfung von ECs, eine Veränderung der Proteine der Tight Junctions, die die Zellen verbinden, sowie durch modifizierte Transportmechanismen gekennzeichnet, die zusammen die Permeabilität der BBB stark beeinflussen.
Neurodegenerative Erkrankungen
Diese natürlichen Prozesse können bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer (AD), Parkinson (PD), Multiple Sklerose (MS), Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) oder Chorea Huntington (HD), bei denen ein Abbau der BBB beobachtet wurde, weiter verstärkt werden. Über diese Beobachtung hinaus bleibt die Identifizierung der Ursachen für diese Degenerationsprozesse bestehen, die größtenteils unbekannt sind. Es ist daher schwierig festzustellen, ob die Veränderung der BBB eine Ursache, eine Folge oder beides der damit verbundenen neurologischen Pathologie ist.
Auswirkungen der Alzheimer-Krankheit auf die Blut-Hirn-Schranke: erhöhte Permeabilität, Amyloid-beta-Akkumulation, Entzündungen, Tau-Aggregation und neuronaler Zelltod.
Quelle: López-Ornelas A, Jiménez A, Pérez-Sánchez G, et al. The Impairment of Blood-Brain Barrier in Alzheimer's Disease: Challenges and Opportunities with Stem Cells. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(17):10136. Veröffentlicht am 4. Sep. 2022. doi:10.3390/ijms231710136
[Erstellt vom Autor auf BioRender]
Zusätzlich dazu, dass diese Pathologien mit einer Verschlechterung der Funktion der Blut-Hirn-Schranke einhergehen, sind an ihnen auch veränderte Prozesse im Gehirn beteiligt, die für die Entwicklung der Krankheit von Bedeutung sind. Die BBB spielt hier also eine noch wichtigere Rolle, da es notwendig ist, Behandlungsoptionen zu finden, die die BBB überwinden und das Gehirn erreichen können.
Einsatz von Mikrofluidik zur Modellierung der Blut-Hirn-Schranke
Die komplexe Struktur, Lokalisation und die Wechselwirkungen der BBB erschweren ihre Erforschung. Die Entwicklung von 3D-Kulturmodellen und Organ-on-Chip-Plattformen hat klassische in vitro-Modelle um eine Komplexitätsebene erweitert, um physiologischere Modelle von Organen einschließlich der BBB zu ermöglichen.
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