Wat zijn ‘organ-on-chips’?
Organ-on-chips (OoC) of microfysiologische systemen (MPS) zijn microfluïdische systemen waarin cellen kunnen groeien om biologische weefsels na te bootsen. Deze platforms combineren een multicellulaire omgeving met een 2D- of 3D-structuur en mechanische prikkels om de fysiologische omgeving van een orgaan na te bootsen.
Waarom is 3D belangrijk bij celkweek?
Momenteel, vinden in-vitro- voornamelijk plaats op één enkel celtype, gekweekt in 2D, in harde, platte polystyreenflessen of -platen. Hoewel deze technieken nuttig zijn geweest bij het ontrafelen van bepaalde verschijnselen, is het duidelijk dat ze de omgeving van cellen in het lichaam niet nabootsen. In het menselijk lichaam bestaan organen uit meerdere celtypen, gerangschikt in een 3D-structuur en omgeven door extracellulaire matrix en andere weefsels die doorgaans veel zachter zijn dan kunststof. In 2D-monolagen worden de celmorfologie en polariteit geforceerd en zijn deze niet representatief voor de werkelijkheid. Bovendien zijn de beperkingen wat betreft de toegang tot voedingsstoffen en de verspreiding of migratie in 2D onbestaande en geven ze opnieuw geen goed beeld van wat er in het lichaam gebeurt. Ook ontbreken in 2D-modellen de cellulaire interacties met de omgeving of met andere celtypen.
Waarom zijn mechanische signalen belangrijk bij de celontwikkeling?
Zoals hierboven uiteengezet, worden weefsels in het lichaam blootgesteld aan verschillende soorten mechanische krachten uit hun omgeving. Sommige organen, zoals spieren, worden onderworpen aan cycli van compressie en rek die bijdragen aan de ontwikkeling en het lot van cellen. Zonder die mechanische krachten zouden de cellen zich anders gedragen; daarom is het belangrijk om die krachten na te bootsen in een 3D-in-vitromodel om pathologieën beter te kunnen nabootsen en ook rekening te houden met deze natuurlijke beweging bij de ontwikkeling van therapieën. Er moet niet alleen rekening worden gehouden met de aard van de biomechanische stimulatie, maar ook met de amplitude, frequentie en duur ervan.
De bloedcirculatie is een ander onderdeel van de biomechanica in het lichaam. De afschuifspanning die wordt veroorzaakt door de stroming in capillairen, bloedvaten en slagaders, heeft een grote invloed op endotheelcellen en de algehele weefselhermodellering. Het is dus van cruciaal belang om binnen die nieuwe modellen een vorm van bloedstroom te reproduceren, zowel om mechanische als om biologische redenen. Bloed transporteert immers voedingsstoffen naar weefsels en cellen, en een dynamische stroming zorgt voor een constante aanvoer van verse voedingsstoffen, in tegenstelling tot een statische kweek waarbij hetzelfde medium meerdere dagen kan blijven staan. Evenzo worden cellulaire stofwisselingsafvalstoffen continu afgevoerd en hopen ze zich niet op in de celkweek, wat toxiciteit in de cellen zou kunnen veroorzaken.
Thompson CL, Fu S, Heywood HK, Knight MM en Thorpe SD (2020) Mechanische stimulatie: een cruciaal onderdeel van ‘organ-on-chip’-modellen. Front. Bioeng. Biotechnol. 8:602646. doi: 10.3389/fbioe.2020.602646
Waarom worden ‘organ-on-chip’-systemen ontwikkeld?
De behoefte aan deze instrumenten in het onderzoek ontstond tijdens het proces van geneesmiddelenontwikkeling om een aantal onvervulde verwachtingen aan te pakken.
- Kosten en doorlooptijd verminderen: momenteel kan het tot wel 20 jaar duren en miljarden dollars kosten om een geneesmiddel op de markt te brengen
- Het terugdringen van dierproeven: preklinisch onderzoek naar de toxiciteit en werkzaamheid van kandidaat-geneesmiddelen wordt uitgevoerd op dieren zoals knaagdieren en primaten. Elk jaar worden miljoenen dieren gebruikt om de menselijke biologie na te bootsen, wat zowel ethische als wetenschappelijke vraagstukken oproept.
- Verkrijg meer relevante modellen van de menselijke biologie:er is behoefte aan een systemisch menselijk model om toxiciteit en werkzaamheid te testen onder omstandigheden die fysiologisch dichter bij de werkelijkheid liggen dan de huidige menselijke in vitro ofin vivodiermodellen.
Er wordt veel hoop gehecht aan het feit dat de ontwikkeling en het gebruik van nieuwe 3D-modellen van de mens zouden kunnen bijdragen aan een hoger slagingspercentage bij het testen van geneesmiddelen, terwijl tegelijkertijd de kosten en de doorlooptijd van de geneesmiddelenontwikkeling worden teruggebracht.
Voor welke toepassingen kan ‘organ-on-chip’ worden gebruikt?
Organ-on-chip kan worden ingezet voor diverse toepassingen in het gehele procesvan geneesmiddelenontwikkeling, waaronder het cruciale onderzoek naar de bloed-hersenbarrière. Ze kunnen worden ingezet om ziekten te modelleren en zo bepaalde mechanismen te ontrafelen, maar ook om de veiligheid en het metabolisme van kandidaat-geneesmiddelen te testen. Een uiteindelijk doel van de ontwikkeling van organ-on-chips zou zijn om ze in te zetten voorgepersonaliseerde geneeskunde, waarbij gebruik wordt gemaakt van de specifieke cellen van de patiënt waarop verschillende moleculen kunnen worden getest om de meest effectieve behandeling voor de patiënt te kiezen. Al met al moeten er, voor een optimaal gebruik en een grotere betrokkenheid van onderzoekers bij ‘organ-on-chip’, modellen worden ontwikkeld die kunnen worden gekoppeld aan klassieke onderzoekstechnieken, zoals beeldvorming met hoge resolutie, RNA- en eiwitexpressie, of het meten van door cellen uitgescheiden biomarkers.
Bronnen:
- https://www.upmbiomedicals.com/resource-center/learning-center/what-is-3d-cell-culture/2d-versus-3d-cell-culture/
- Franzen N, van Harten WH, Retèl VP, Loskill P, van den Eijnden-van Raaij J, IJzerman M. De invloed van de ‘ organe sur puce ’-technologie op de kosten van farmaceutisch onderzoek en ontwikkeling. Drug Discov Today. september 2019;24(9):1720-1724. doi: 10.1016/j.drudis.2019.06.003. Online gepubliceerd op 8 juni 2019. PMID: 31185290.
- Thompson CL, Fu S, Heywood HK, Knight MM en Thorpe SD (2020) Mechanische stimulatie: een cruciaal onderdeel van ‘organ-on-chip’-modellen. Front. Bioeng. Biotechnol. 8:602646. doi: 10.3389/fbioe.2020.602646
3D-celkweek: voor- en nadelen
[…] ‘Organ-on-chips’, met verschillende onderling verbonden kamers/kanalen voor de co-cultuur van verschillende celtypen, hebben de weg vrijgemaakt voor onderzoek naar interacties tussen organen, secretoire functies en dynamische celkweek; […]