Was sind Organe auf Chips?
Organe sur puce (OoC) oder mikrophysiologische Systeme (MPS) sind mikrofluidische Systeme, die das Wachstum von Zellen zur Modellierung biologischer Gewebe ermöglichen. Diese Plattformen kombinieren eine multizelluläre Umgebung mit einer 2D- oder 3D-Struktur sowie mechanischen Reizen, um das physiologische Milieu eines Organs nachzubilden.
Warum ist die 3D-Zellkultur wichtig?
Derzeit finden in vitro-Tests hauptsächlich an einzelnen Zelltypen statt, die in 2D in harten, flachen Polystyrol-Flaschen oder -Platten kultiviert werden. Auch wenn diese Techniken bei der Aufklärung bestimmter Phänomene nützlich waren, ist es offensichtlich, dass sie die Umgebung von Zellen in einem lebenden Organismus nicht realistisch abbilden. Im menschlichen Körper bestehen Organe aus mehreren Zelltypen, die in einer 3D-Struktur angeordnet und von einer extrazellulären Matrix sowie anderen Geweben umgeben sind, die in der Regel deutlich weicher sind als Kunststoffe. In 2D-Monoschichten werden Zellmorphologie und Polarität erzwungen und sind nicht repräsentativ für die Realität. Darüber hinaus sind die Einschränkungen hinsichtlich des Nährstoffzugangs sowie der Ausbreitung oder Migration in 2D nicht vorhanden und bilden daher das Geschehen im Körper nicht adäquat ab. Auch Zell-Zell-Interaktionen mit der Umgebung oder anderen Zelltypen fehlen in 2D-Modellen.
Warum sind mechanische Reize für die Zellentwicklung wichtig?
Wie oben dargelegt, sind Gewebe im Körper verschiedenen mechanischen Kräften aus ihrer Umgebung ausgesetzt. Einige Organe wie Muskeln unterliegen Kompraktions- und Dehnungszyklen, die zur Zellentwicklung und zum Zellschicksal beitragen. Ohne diese mechanischen Kräfte würden sich Zellen anders verhalten; daher ist es wichtig, diese Kräfte in einem 3D-in vitro-Modell zu reproduzieren, um Pathologien besser nachzuahmen und diese natürliche Bewegung auch bei der Entwicklung von Therapien zu berücksichtigen. Dabei müssen nicht nur die Art der biomechanischen Stimulation, sondern auch deren Amplitude, Frequenz und Dauer berücksichtigt werden.
Blutzirkulation ist eine weitere Komponente der Biomechanik im Körper. Die durch die Strömung in Kapillaren, Gefäßen und Arterien induzierte Schubspannung hat einen tiefgreifenden Einfluss auf Endothelzellen und die gesamte Geweberemodellierung. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, eine Form des Blutflusses in diesen neuartigen Modellen zu replizieren – sowohl aus mechanischen als auch aus biologischen Gründen. Tatsächlich transportiert Blut Nährstoffe zu Geweben und Zellen, und ein dynamischer Fluss ermöglicht eine konstante Versorgung mit frischen Nährstoffen, im Gegensatz zu einer statischen Kultur, in der dasselbe Medium mehrere Tage verbleiben kann. Ebenso werden zelluläre Stoffwechselabfallprodukte kontinuierlich abgetransportiert und akkumulieren nicht in der Zellkultur, was andernfalls zu zellulärer Toxizität führen könnte.
Thompson CL, Fu S, Heywood HK, Knight MM und Thorpe SD (2020) Mechanical Stimulation: A Crucial Element of Organ-on-Chip Models. Front. Bioeng. Biotechnol. 8:602646. doi: 10.3389/fbioe.2020.602646
Warum werden Organe auf Chips entwickelt?
Der Bedarf an solchen Werkzeugen in der Forschung entstand im Zuge des Wirkstofffindungsprozesses, um bislang nicht erfüllte Anforderungen zu adressieren.
- Senkung von Kosten und Entwicklungszeit: Derzeit kann es bis zu 20 Jahre und Milliarden von US-Dollar dauern, bis ein Medikament auf den Markt kommt.
- Minimierung von Tierversuchen: Präklinische Tests zur Toxizität und Wirksamkeit von Medikamentenkandidaten werden an Tieren wie Nagetieren und Primaten durchgeführt. Jedes Jahr werden Millionen von Tieren verwendet, um die menschliche Biologie zu modellieren, was sowohl ethische Fragen als auch Zweifel an der wissenschaftlichen Relevanz aufwirft.
- Bereitstellung aussagekräftigerer Modelle der menschlichen Biologie: Es besteht ein Bedarf an einem systemischen humanen Modell, um Toxizität und Wirksamkeit unter physiologischeren Bedingungen zu testen als es mit aktuellen humanen in vitro- oder tierischen in vivo-Modellen möglich ist.
Es besteht große Hoffnung, dass die Entwicklung und Nutzung neuer menschlicher 3D-Modelle dazu beitragen kann, die Erfolgsrate von Medikamententests zu erhöhen und gleichzeitig die Kosten sowie die Dauer der Arzneimittelentwicklung zu senken.
Für welche Anwendungen können Organe auf Chips eingesetzt werden?
Organe sur puce können für eine Vielzahl von Anwendungen während des gesamten Arzneimittelentwicklungsprozesses eingesetzt werden, einschließlich der kritischen Untersuchung der Blut-Hirn-Schranke. Sie können verwendet werden, um Krankheiten zu modellieren, um zugrundeliegende Mechanismen zu entschlüsseln, aber auch um die Sicherheit und den Metabolismus von Wirkstoffkandidaten zu testen. Ein ultimatives Ziel der Entwicklung von Organen auf Chips besteht darin, sie für die personalisierte Medizin zu nutzen, indem patientenspezifische Zellen verwendet werden, an denen verschiedene Moleküle getestet werden können, um die wirksamste Behandlung für den Patienten auszuwählen. Um eine optimale Nutzung und Akzeptanz von Organen auf Chips durch Forscher zu gewährleisten, sollten die Modelle so entwickelt werden, dass sie mit klassischen Forschungstechniken wie hochauflösender Bildgebung, RNA- und Proteinexpression oder der Messung von zellsezernierten Biomarkern kompatibel sind.
Referenzen:
- https://www.upmbiomedicals.com/resource-center/learning-center/what-is-3d-cell-culture/2d-versus-3d-cell-culture/
- Franzen N, van Harten WH, Retèl VP, Loskill P, van den Eijnden-van Raaij J, IJzerman M. Impact of organ-on-a-chip technology on pharmaceutical R&D costs. Drug Discov Today. 2019 Sep;24(9):1720-1724. doi: 10.1016/j.drudis.2019.06.003. Epub 2019 Jun 8. PMID: 31185290.
- Thompson CL, Fu S, Heywood HK, Knight MM und Thorpe SD (2020) Mechanical Stimulation: A Crucial Element of Organ-on-Chip Models. Front. Bioeng. Biotechnol. 8:602646. doi: 10.3389/fbioe.2020.602646
3D-Zellkultur: Vor- und Nachteile
[…] Organe sur puce, die mehrere verbundene Kammern/Kanäle zur Co-Kultivierung verschiedener Zelltypen aufweisen, haben den Weg für die Untersuchung von Organ-Cross-Talks, sekretorischen Funktionen und der dynamischen Zellkultivierung geebnet; […]