Was sind „Organ-on-Chips“?
Organ-on-Chips (OoC) oder mikrophysiologische Systeme (MPS) sind mikrofluidische Systeme, die das Wachstum von Zellen ermöglichen, um biologisches Gewebe zu modellieren. Diese Plattformen kombinieren eine multizelluläre Umgebung mit einer 2D- oder 3D-Struktur und mechanischen Reizen, um die physiologische Umgebung eines Organs nachzubilden.
Warum ist 3D in der Zellkultur wichtig?
Derzeit finden Tests hauptsächlich an einem einzigen Zelltyp durchgeführt, der in 2D in harten, flachen Polystyrol-Flaschen oder -Platten kultiviert wird. Auch wenn diese Techniken bei der Entschlüsselung einiger Phänomene nützlich waren, ist klar, dass sie die Umgebung der Zellen im Körper nicht nachbilden. Im menschlichen Körper bestehen Organe aus mehreren Zelltypen, die in einer 3D-Struktur angeordnet und von extrazellulärer Matrix sowie anderen Geweben umgeben sind, die in der Regel wesentlich weicher sind als Kunststoffe. In 2D-Monolayern werden Zellmorphologie und Polarität erzwungen und sind nicht repräsentativ für die Realität. Darüber hinaus fehlen in 2D die Einschränkungen hinsichtlich des Zugangs zu Nährstoffen sowie der Ausbreitung oder Migration, sodass auch hier nicht modelliert wird, was im Körper geschieht. Auch zelluläre Interaktionen mit der Umgebung oder mit anderen Zelltypen fehlen in 2D-Modellen.
Warum sind mechanische Reize für die Zellentwicklung wichtig?
Wie oben dargelegt, sind Gewebe im Körper verschiedenen Arten mechanischer Kräfte aus ihrer Umgebung ausgesetzt. Einige Organe wie beispielsweise Muskeln sind Kompressions- und Dehnungszyklen ausgesetzt, die die Entwicklung und das Schicksal der Zellen beeinflussen. Ohne diese mechanischen Kräfte würden sich die Zellen anders verhalten; daher ist es wichtig, diese Kräfte in einem 3D-In-vitro-Modell nachzubilden, um Pathologien besser nachzuahmen und diese natürlichen Bewegungen bei der Therapieentwicklung zu berücksichtigen. Dabei sollten nicht nur die Art der biomechanischen Stimulation, sondern auch deren Amplitude, Frequenz und Dauer berücksichtigt werden.
Die Durchblutung ist ein weiterer Bestandteil der Biomechanik im Körper. Die Scherbeanspruchung , die durch die Strömung in Kapillaren, Gefäßen und Arterien hervorgerufen wird, hat einen tiefgreifenden Einfluss auf Endothelzellen und den gesamten Gewebeumbau. Daher ist es sowohl aus mechanischen als auch aus biologischen Gründen entscheidend, in diesen neuen Modellen eine Art von Blutströmung nachzubilden. Tatsächlich transportiert das Blut Nährstoffe zu Geweben und Zellen, und eine dynamische Strömung ermöglicht eine konstante Versorgung mit frischen Nährstoffen – im Gegensatz zu einer statischen Kultur, in der dasselbe Medium mehrere Tage lang verbleiben kann. Ebenso werden zelluläre Stoffwechselabfälle kontinuierlich abtransportiert und reichern sich nicht in der Zellkultur an, was zu einer Toxizität in den Zellen führen könnte.
Thompson CL, Fu S, Heywood HK, Knight MM und Thorpe SD (2020) Mechanische Stimulation: Ein entscheidendes Element von Organ-on-Chip-Modellen. Front. Bioeng. Biotechnol. 8:602646. doi: 10.3389/fbioe.2020.602646
Warum werden Organ-on-Chip-Systeme entwickelt?
Der Bedarf an diesen Werkzeugen in der Forschung ergab sich im Rahmen der Wirkstoffforschung, um mehrere bislang unerfüllte Erwartungen zu erfüllen.
- Kosten und Zeitaufwand senken: Derzeit kann es bis zu 20 Jahre dauern und Milliarden Dollar kosten, bis ein Medikament auf den Markt kommt
- Minimierung von Tierversuchen: Die präklinische Prüfung der Toxizität und Wirksamkeit von Wirkstoffkandidaten erfolgt an Tieren wie Nagetieren und Primaten. Jedes Jahr werden Millionen von Tieren eingesetzt, um die menschliche Biologie nachzubilden, was sowohl ethische als auch wissenschaftliche Bedenken aufwirft.
- Holen Sie sich relevantere Modelle der Humanbiologie:Es besteht Bedarf an einem systemischen Humanmodell, um Toxizität und Wirksamkeit unter physiologischeren Bedingungen zu testen als dies derzeit bei In-vitro-Modellen des Menschen der Fall ist in vitro oder Tier-in-vivo-Modellen.
Es bestehen große Hoffnungen, dass die Entwicklung und der Einsatz neuer 3D-Modelle des menschlichen Körpers dazu beitragen könnten, die Erfolgsquote bei Arzneimitteltests zu steigern und gleichzeitig die Kosten und die Dauer der Arzneimittelentwicklung zu senken.
Für welche Anwendungen kann „Organ-on-Chip“ eingesetzt werden?
„Organ-on-Chip“-Systeme können für eine Vielzahl von Anwendungen entlang des gesamtenArzneimittelentwicklungsprozesseseingesetzt werden, darunter auch für die entscheidende Untersuchung der Blut-Hirn-Schranke. Sie können zur Modellierung von Krankheiten eingesetzt werden, um bestimmte Mechanismen zu entschlüsseln, aber auch, um die Sicherheit und den Stoffwechsel von Wirkstoffkandidaten zu testen. Ein oberstes Ziel der Entwicklung von Organ-on-Chip-Systemen wäre deren Einsatz inder personalisierten Medizin, wobei patientenspezifische Zellen verwendet werden, an denen verschiedene Moleküle getestet werden könnten, um die für den Patienten wirksamste Behandlung auszuwählen. Insgesamt sollten für eine optimale Nutzung und Akzeptanz von „Organ-on-Chip“-Modellen durch Forscher Modelle entwickelt werden, die mit klassischen Forschungstechniken wie hochauflösender Bildgebung, der Messung der RNA- und Proteinexpression oder der Bestimmung von zellsekretierten Biomarkern kombiniert werden können.
Quellenangaben:
- https://www.upmbiomedicals.com/resource-center/learning-center/what-is-3d-cell-culture/2d-versus-3d-cell-culture/
- Franzen N, van Harten WH, Retèl VP, Loskill P, van den Eijnden-van Raaij J, IJzerman M. Auswirkungen der „ organe sur puce “-Technologie auf die Kosten in der pharmazeutischen Forschung und Entwicklung. Drug Discov Today. September 2019; 24(9):1720–1724. doi: 10.1016/j.drudis.2019.06.003. Online-Veröffentlichung: 8. Juni 2019. PMID: 31185290.
- Thompson CL, Fu S, Heywood HK, Knight MM und Thorpe SD (2020) Mechanische Stimulation: Ein entscheidendes Element von Organ-on-Chip-Modellen. Front. Bioeng. Biotechnol. 8:602646. doi: 10.3389/fbioe.2020.602646
3D-Zellkultur: Vor- und Nachteile
[…] „Organ-on-Chips“, die über mehrere miteinander verbundene Kammern bzw. Kanäle verfügen, um verschiedene Zelltypen gemeinsam zu kultivieren, ebneten den Weg für die Erforschung von Wechselwirkungen zwischen Organen, sekretorischen Funktionen und der dynamischen Zellkultivierung; […]